
細菌,給你的第一個聯想是什麼?傳染病、上吐下瀉,還是濁水變清、葡萄變美酒?
包括細菌在內的微生物,充斥於我們的周圍環境,其中會危害人體的,比一般人想像的要少得多;而能夠幫助人類的,卻似乎無止境地在增加。
從幾千年前,不明究裏地利用微生物做出各種酒、醬和乳酪,到十七世紀發明顯微鏡後,漸漸認清它們的面目,再到十二年前,基因工程介入,重新發掘微生物的潛力;人類的食品、藥物、居住環境、化工產品,甚至可說從生到死,都不能對這些小小世界的居民,解除倚賴。
「發霉了!」這通常不是什麼好消息。菜變酸了、飯餿了、肉腐敗了,也都不是令人愉快的事。從中作怪的正是防不勝防的微生物,包括黴菌、酵母菌、細菌等。
從另一個角度看,這些微生物所做的不過是把蛋白質、澱粉這些大分子,分解成胺基酸、醣類等小分子,藉以獲得能量,維持活命罷了。雖然偶爾因為「落腳」的地方不對,給人類帶來些小麻煩,但是它們的分解能力對整個物質循環的貢獻,非同小可。
落葉枯枝如何「化作春泥更護花」?全靠腐生細菌之類的微生物分解其中的有機物,把二氧化碳這類副產品釋回空中,金屬鹽類就留在土裡,等待植物重新吸收。
動物的屍體、排洩物莫不經過相似的過程,使每一個既有的元素,都能再生、重被利用。

圖2.:像不像麻糬?左邊培養皿上是十五種不同的酵母菌團,右邊則是黴菌菌落。(翻拍自Scientific American, Sept. 1981,許文輝提供)(翻拍自Scientific American, Sept. 1981,許文輝提供)
小兵立大功
這是我們平常覺得理所當然的自然界變化。殊不知理所當然的背後,有多少前仆後繼的微生物在維持生態平衡。
人類認識微生物的歷史雖然不長,役使它們的歷史可不短。
就拿可能是歷史上最早的加工飲料——酒來說,一開始人類恐怕和其他動物一樣,吃了過熟的果子,而嘗到暈陶陶的滋味。
很快地人學會了自己釀酒。
起先極可能是拿放餿了的米飯或麥片,摻在新煮好的飯或麥片裡,經過一段時間,就有酒產生,然後選擇味道好的酒釀保存下來,作為酒藥或酒引子。以後要做新酒時,只要加在別的飯、麥片中,就得到一樣香醇的酒。
做麵包、蒸饅頭,麵團要發得好才好吃,老師傅都會留一些「醒過」的麵團,每次揉麵時加一點進去,功用就和酒引子一樣,可以「引」得整個麵團「醒」過來,發得鬆軟可口。
一般人做麵食點心常用的酵母粉,其實和老師傅的麵團或酒藥效用相同,其中最重要的成分都是酵母菌。
酵母粉是工廠大量培養的酵母菌,經過濃縮乾燥,製成粉狀;若遇適當環境,馬上又能恢復活力。麵團和酒藥裏的活酵母菌,則是從空中落入麵團和飯中,由於溫度、濕度、澱粉成分恰合其意,它們樂不思蜀,不斷分裂繁殖,抑制其他菌種生長,最後滿佈於麵團或飯中,就變成引子。

圖1.:釀造醬油的傳統方式,任它長滿白色的黴菌。(許文輝提供)(許文輝提供)
發麵、釀酒靠酵素
實際上完成發酵工作的,是酵母菌體內的酵素。酵素又叫做,是一種奇妙的生化物質。從細菌到人體細胞,各種生理反應、新陳代謝,都需要酵素催化才能進行。它種類極多,每一種化學反應,都有一種對應的職司催化。
比方,酵母菌在氧氣充分的情況下,獲得能量的方法是先利用化糖把多醣類分解為果糖和葡萄糖,然後葡萄糖氧化,生成二氧化碳、水及能量。麵團發得鬆鬆的,就是那些二氧化碳的小分子造成的。要是缺氧,就輪到酵母菌的酒精施展本領了,它可以使葡萄糖轉變為酒精、二氧化碳和能量。釀酒時不輕易打開酒罈或酒桶的蓋子,正是要隔絕空氣,好讓酒精多發揮作用。
傳統上利用微生物的方式,不外乎借助它們自然的生化反應,把原料製造為我們想要的東西。黃豆做成醬油、牛奶做成乳酪、茶青做成茶葉、米成為醋、青菜成為梅乾菜、咖啡豆製成咖啡、糖蜜製成味精,無一不經過發酵。

現代化醬油工業的製麴槽。(統一企業提供)(統一企業提供)
「純菌」效率高
現代工業仍然一脈相承過去的發酵方法,不同的是,過去往往以「雜菌」的形態發酵,也就是有許多不同種類的細菌同時在發酵槽裏生長,有些可能對製成品毫無貢獻,只是環境也很適合它們,就待了下來。
工業化產業講求高效率,因此會想辦法防止雜菌生存,用密閉的槽,並調節溫度、酸鹼度等,使環境利於最有用的菌種。通常還要有研究人員分離菌株,把最活躍的、或有多項優點的挑選出來,再大量培養這些優異菌株,使生產力更為提高。
但有時候「純菌」反而不如「雜菌」來得有利。講究風味的食品尤然。我們常說某處祖傳秘方釀製的醬最香、或某牌子的乳酪最好吃。其中奧妙很可能是秘方調製造成特殊的環境,引起某些菌種繁殖,而它們的代謝產物促成了獨到的風味。

圖3.:白沫滾滾,啤酒酵母正在工作。(張良綱)
汙水怎麼變清水?
另一個例子是汙水處理。家庭廢水和工廠廢水都含有許多有機物,可以集中排到汙水處理廠,利用腐生細菌分解碳水化合物、蛋白質和脂肪,若形成氣體,便逸散到空氣中;單純的無機鹽,則溶於水中排掉。剩下的汙泥體積大為減少,性質穩定,而且往往富含氮、磷,還可作為植物的肥料。
但若以分解效率高的純菌處理汙水,很可能不合經濟效益。
台大環工系教授曾四恭解釋道,汙水本身已含有許多細菌,除非先消毒,否則無法保證「純菌」狀態;然而汙水量極大,不值得花那麼多時間、人力、財力去消毒。其次,廢水的來源不一定穩定,尤其是綜合性的廢水處理廠,水質變化大,若只培養單一菌種,萬一環境改變,說不定死傷殆半,效果就大為降低。
倒不如讓細菌自由滋生;如果水質特別適合某一種細菌,它自然大量繁殖,主動負擔大部分的分解工作。等到另一種水流入,可能有本來受抑制的菌種喜歡這個環境,再換成它大量生長,把擔子扛過去。

圖4.:台北市民生東路汙水處理廠,慢慢旋轉的黑色圓筒上佈滿好氣性細菌。當泡在下半截的汙水裏時,細菌就分解汙物;等圓筒轉了上來,又可盡情呼吸。(張良綱)
用細菌來發電
我們常在報上看到沼氣發電的消息,沼氣就是處理廢水的腐生細菌製造的。腐生細菌可分為厭氣、兼氣和好氣性三種;顧名思義,好氣需要氧才能生存,厭氣不需要,兼氣性細菌則兩種環境皆可存活。
分解有機物效率最高的是好氣性細菌,一般汙水廠是先讓汙水充分透氣,經過好氣性細菌處理後,再把為數不多的渣滓堆在沈澱槽中,不另通氣,任由厭氣性細菌去慢慢分解。甲烷,也就是沼氣,即為厭氣菌的產物,是很好的燃料。
以上提到的微生物利用方法,皆蓋有年矣。國內在食品發酵方面,基礎很好,有經驗的研究人員也多,味精外銷量高達世界第一位。但是若要繼續在國際上競爭,台大農學院院長蘇遠志認為,必須加速自動化、並開發更好的菌種,才能提高效率、降低成本。
至於汙水處理方面,有計畫設立的工業區都建有綜合性汙水處理廠,但一般工廠及家庭廢水則不一定有很好的處理措施。拿家庭汙物來說,都市地區人口密集,效率極低的化糞池對河川和地下水的汙染日益嚴重。但由於衛生下水道管線工程浩大,目前台北市只有迪化街和民生東路各設一座示範性的汙水廠,處理附近社區的廢水。

圖5.:只要髒水中含有有機物,細菌便能一展所長。右邊燒杯裝的是皮革廠廢水,經細菌處理後,即成為左邊燒杯裏的清水。(張良綱)
豬糞造沼氣
家畜、家禽的排泄物也是個問題。希臘神話裡,大力士赫丘里斯完成的十二件重活之一,就是沖洗一座已經卅年沒清洗、養了三千頭牛的牛欄。他的方法是使兩條河改道,沖過牛欄後,再恢復舊河道;這在今天,環保局人員一定要開罰單。
台灣的家畜以豬最多,而一隻豬每天平均排泄量是五.二公斤,累積起來數量驚人。目前工業研究院的能源與礦業研究所,已經和一些大型養豬場合作,試驗利用豬的糞尿發酵厭氣菌,生產沼氣燃燒發電,供養豬場使用。
儘管微生物已經做了許多不可思議的事情,真正使微生物揚名立萬的,是最近十年來遺傳工程的進展。
在談基因工程對微生物動了什麼手腳之前,我們先看看廿世紀以來,人類又從微生物的分泌物中提取了那些東西來用。
抗生素的出現是醫藥界,也是應用微生物學界的里程碑。雖然一九二八年就已發現青黴菌會產生溶解葡萄球菌的青黴素,但到二次大戰,由於傷患眾多,傷口感染常造成不治,青黴素才重新被發掘出來,一九四四年正式做成藥品上市。

圖1.:肉眼看不見的微生物,在工廠的發酵槽裏,得到最好的生長環境,快速地漲滿一座座發酵槽。(張良綱)
抗生素活人無數
抗生素是微生物彼此爭佔地盤的武器。每一公克土壤,平均有三千萬個微生物(濾過性病毒不算)擠在裏面,為了保障自己的生存空間,有些菌種會分泌物質殺死或抑制附近細菌的生長,這類物質後來即被命名為抗生素。
除了青黴素被人類拿來對付病菌之外,一九四○年代,大家興致勃勃地在土壤裏尋覓其他微生物分泌的抗生素,結果一下子發現了五百多種,大部分是放射菌(又稱放線菌)的產物。
抗生素的生產結合了工程和生化科學,微生物成為製藥工業的寵物。
其他工業也陸續發現微生物的諸多用途。譬如化學工業發現,若以生物觸媒催化分解或合成某種化學品,有時效果更好。該生物觸媒可能是從動、植物中提取的酵素。但是如果需要量大,動植物來源有限,成本又高,這時生產相同酵素的微生物就吃香了。因為微生物繁殖迅速,培養的原料多為澱粉,供應不難,所以先要找著優良菌種,便可發酵增殖,淬取其中的酵素。
此外,色素、維他命、香料、胺基酸的製造,微生物均一一建功。

圖2.:紅麴菌「吃」磨成粉的白米長大,顏色卻呈豔紅,可提煉製成食用色素。(張良綱)
基因重組開天闢地
一九七三年,科學家把外來基因移植到微生物中,首次在寄主體內成功地得到複製的新基因。遺傳工程的新紀元於焉開始。
流風所及,實驗室裏人人都想找個基因剪接到大腸菌或酵母菌裡,命令它們製造一些本來不會製造的東西。量少價昂的藥物大概是最先被想到的。
治療糖尿病的胰島素,過去要從豬的胰臟提煉,費事而且來源不穩。利用基因重組技術,把人類細胞核中控制胰島素生成的基因和細菌的基因結合,由細菌大量製造的胰島素,終於在三年前通過各種藥理試驗,獲准上市。
人類發育障礙的對症藥生長激素,和治療癌症的干擾素都要直接從人體抽取,過去一直無法充分供應醫療及研究的需求。最近以微生物生產的這些藥物,也即將通過檢驗上市。
細菌產品的潛力可從體制素的例子看出來。體制素是一種荷爾蒙,從一百萬頭綿羊的腦子,可以提煉出十毫克,而運用遺傳工程的技術,十五公升的大腸菌可以在一夜之間製造同樣多的體制素。
事實上,包括微生物產品在內的生物科技,被許多人預測將是主宰廿一世紀的工業。

圖3.:環狀糊精可以做成「微粒膠囊」;藥丸吞下肚以後,藥性會慢慢釋放,而且每個單位時間內,放出的分量一定,就像沙漏一樣。(張良綱)
主宰廿一世紀的科技
國內在民國七十一年把生物技術訂為八大重點科技之一,去年並成立生物技術開發中心,希望將上游的研究成果,由中心評估開發可行性,經過先導工廠試產,再轉移給下游的工業,以逐步建立起本地的生物科技工業。
目前台灣地區企業界對於生物工業似乎並不熱心。根據「卓越雜誌」去年的問卷調查,一百一十五位經理人中,只有兩人看好生物工業,而韓國經濟學人半月刊的調查,一百位經理人中有卅六人認為「生物工業是未來最具潛力的尖端工業」。
就以產品和微生物有關的國內企業來講,稱得上使用生物「科技」的,仍是鳳毛麟角;連有嘗試念頭的都不多。台大蘇遠志院長說:「公營事業如台糖、公賣局,有固定的研究發展經費,還能維持幾個實驗機構;私人企業主通常只顧眼前的利,挑容易的做,很少會拿錢出來投資未來的科技。」
像製藥業,絕大多數是進口成品,分裝後便出售,或者頂多是進口半成品,只需予以最後一道加工即可。這樣當然談不上生物科技。或許其中牽涉到製藥基礎深淺、開發藥品成本的問題,我們原本不易和國外的公司競爭。然而從這也可發現,遠遠地跟在別人後面走,很難做出不凡成績。

圖4.:位於新竹的食品工業發展研究所,設立了菌種保存中心,需要者可用五百元買到一株菌種。圖為以冷凍乾燥法處理菌體;之後,放在攝氏四度的冷藏庫中,能保存一百年。(張良綱)
研究發展要趕快
「新科技競爭激烈,即使向國外引進技術,對方必然要經過若干年才肯開放,此時沒被佔據的市場已經不多,再怎麼努力,發展也有限。過去我們還能依賴低廉的工資彌補科技上的差距,現在這個優勢逐漸消失,再不自己做研究就來不及了。」蘇遠志說。
未來的生物工業可以比做今天的資訊工業,創新的壓力極大,都是腦力密集的高科技。因此,國科會生物發展處處長田蔚城說得急切:「生物產品的生命周期短,一定要不斷有新東西出來,研究發展非常重要。」
國內現階段已有不少大企業把觸角伸入正熱門的資訊業,但對遠景光明的生物工業卻不太留意。只有大同公司兩年前設立了應用微生物研究室,並打算在大同工學院成立應用微生物系。負責人江晃榮表示,他們已自行開發出製造清潔酵素和環狀糊精的技術。
清潔酵素常加在洗衣粉裡,因為它是蛋白質分解,如果衣服上沾的髒東西成分是蛋白質,就會被它分解掉。這種酵素是一種枯草桿菌分泌的。
環狀糊精則是馬鈴薯澱粉經過一種細菌酵素作用,所形成的多醣化合物,可以添加在食品、化妝品、藥品裏當作安定劑,甚至能做成粉狀醬油、粉狀酒,要用時加水沖調即可。
前述這兩種產品已在實驗工廠裏製造成功,目前仍在試銷中。大同還想結合生物技術和原有的電子技術,試製生化工程產品。譬如把好氣菌和電極連接,做成生物感應器可用來偵測水質乾淨的程度。
腦力加勞力密集
永豐餘公司的關係企業台東興業,除了食品加工,一直從事生化產品的製造。其中和微生物有關的包括:紅麴菌所分泌的紅麴素,屬於食用色素;還有以細菌的孢子毒素殺死菜蟲的生物殺蟲劑。現在他們正在嘗試自製抗生素、異化澱粉等其他微生物產品。
用微生物賺錢的機構中,比較特殊的是汎球藥理研究所。汎球的發酵部成立九年,專接國外藥廠的計畫,替他們改良已知的菌種和發酵方法。他們培育的微生物會製造抗生素、胺基酸、酵素、維他命等等,不過受合約所限,一律要為計畫的投資人保密。
研究所的人員四分之三以上大專畢業。顯然,這不失為較高級技術人力密集地區可以發展的一個行業。
無論如何,在企業界致力生物工業之前,我們的研究主力仍然在學術研究單位。
到底對於微生物的應用研究,有那些適合我們開發,應該特別加強?「這要考慮市場大小、產品附加價值、國內技術能力等等因素,必須集合國內外專家,彼此討論以後才能訂出大概的方向。」田蔚城說。
國科會為生物技術擬了六項發展重點:遺傳工程、融合瘤、細胞及組織培養、酵素工技、發酵技術和生化工程。看來面面俱到。
醫療用品打先鋒
生物技術開發中心企劃部主任張天鴻認為,各方面的研究都要進行,不能偏廢,然而從開發的角度來看:「尖端科技有個特色,起初一定是用在附加價值最高的產業上,慢慢才普及到其他方面。」因此價昂、銷售市場穩定的醫療用品,常常是國科會開發計畫的主題。
假設發明了一種內服的新藥品,若要打進國際銷售網,通常必須符合美國食品藥物管理局的繁複規定,做各種動物試驗、臨床試驗;不等上數年、投下數千萬美元無法竟全功。
衡諸現實情況,適合國內現階段發展的醫療用品,包括體外診斷用的試劑、動物用藥品等。
台大生化科學研究所所長張文章選擇的研究對象,就是利用基因重組,以微生物製造動物的生長激素。如果成功的話,可以使飼養的肉食用家畜迅速長大,節省時間和人力,市場潛力不小。
張文章用的工具是大腸菌。大腸菌之所以備受基因工程學者的寵愛,起先是因為常見,容易操作;後來由於研究它的人多了,對它的生理構造、生化機制瞭解得越來越清楚,以後的學者為了方便,做實驗時第一個想到的就是大腸菌。
大腸菌是遺傳工程的功臣
大腸菌本身的「優點」自然不可忽視:培養液調配容易,在攝氏卅七度下,每廿五分鐘就分裂一次,好養又省錢。張文章說,現在甚至發展出一套把外來基因移入大腸菌的標準步驟,只要新物質不被排斥,幾乎百分之百可以成功。
移入只是第一步,看看基因在菌體中有沒有「表現」——也就是有沒有製造出動物生長激素——才是關鍵。萬一沒有表現,就要修改基因,要不然就得換種微生物試試。如果有了表現,再想辦法誘變菌種,使它製造出的新東西越多越好。
通常僅次於大腸菌的選擇是枯草菌。另外,酵母菌也是遺傳工程愛用的微生物,但是構造比較複雜,操作上更難;不過人類早已熟知酵母菌的發酵技術,大量生產反而比較容易。
酵母菌製作肝炎疫苗
被列為另一重點科技的B型肝炎防治計畫中,現在使用的疫苗稱為第一代,是直接抽取患過肝炎者的血液,把肝炎表面抗原提煉出來做成的。
目前國內積極進行研究第二代疫苗,目的是用微生物製造肝炎表面抗原,一方面可以大量生產,降低成本,對防治肝炎有利;另一方面,直接從人血製造疫苗,有可能把血液中未知的病原一起移轉過來,能減少一分危險總是好的。
榮總醫學研究部研究員朱廣邦說,現有好幾個單位同時進行第二代疫苗的研究。主要構想是,先使表面抗原的基因接合在大腸菌的「質體」上,質體是一個環狀的獨立遺傳單位,自己會複製,還會串門子,溜到其他菌體中。等移入的基因在大腸菌中有了「表現」,再設法處理酵母菌,使質體能自由進入酵母菌,然後就可在酵母菌中製造肝炎疫苗的材料了。
微生物生產能源
上面這些,是眼前即有利用價值的研究,然而生物工業是廿一世紀的主流,到時石油產量日低,生物能源的研究亦不可忽視。
吸引人的構想之一是找到或「做出」能夠快速分解纖維質為酒精的微生物來。
地球每年「生質」(biomass生物質量)產量約為一兆八千億噸,其中百分之卅六的成分是纖維質,因此如何利用此資源是很好的題目。尤其是許多農產、林產的廢棄物都含有豐富的纖維,若能從中製造酒精,即可實現垃圾變能源的理想。
其實現在已有不少的微生物發酵方法,可以把纖維原料變為燃料,但成本仍然很高,不及用石油划算。這類生物研究等於是備用的科技,但說不定那天就派上用場了。
我們或許可用遺傳學家霍爾丹一九二九年說的一句話,作為對微生物的禮讚:「要是一個小蟲子可以替你做好,何必自己累得半死去做那些化合物?」