為什麼有人會過敏？有人不會？過敏的致病機轉至今仍是未解之謎，但受此困擾的人已越來越多。
衛生署在4月底核准了抗過敏新藥──Xolair（索雷爾）──上市，這種號稱百餘年來第一個免疫調節藥物的研發者──中研院基因體研究中心研究員張子文說，「索雷爾」不僅造福全球數以百萬計的過敏族，也更進一步揭開了過敏的機制。
根據估計，無論在已開發或開發中國家，平均都有將近2成的人生活受到過敏疾病的影響，哮喘（氣喘）甚至已成為美國兒童無法上學和成人無法工作的最大原因。
無怪乎美國Tanox公司宣布抗過敏新藥「索雷爾」通過花生過敏第2期臨床試驗的當天，立即成為Yahoo！傳閱率最高的「Top1 story」。
今年2月，張子文獲頒美國「過敏、哮喘與免疫學協會」最高榮譽──榮譽會士獎。身為首位獲此大獎的華人，已屆耳順之年的張子文堪稱「台灣之光」。尤其是最近新藥通過衛生署審核，得以在國內上市，更讓他感到欣慰，「不久我就可以親眼看見台灣的病患受惠了，」張子文說。
文明的代價
免疫學是張子文的專長，抗體工程是他的專門技術，「索雷爾」則是張子文在美國Tanox公司所研發成功的第一種藥物。
張子文在取得清華大學化學碩士（1972年）、美國哈佛大學醫學院細胞與發展生物學博士學位（1977年）後，曾在美國Ortho、Centocor等生技製藥公司研究部門任職，繼而在美國Baylor醫學院任教。1986年他與妻子Nancy在美國休士頓合創了Tanox公司，投身於愛滋病與過敏疾病的藥物研發工作。
過敏病患看似好手好腳，但生活品質卻深受影響，除非過敏族，才會深知過敏之苦。當年張子文之所以興起研發抗過敏藥物的念頭，一部分原因是──自己就是過敏受害者。
「台灣留學生到了美國，大約有1/3會產生過敏疾病，」張子文指出，自己在留學美國的第3年起開始花粉過敏，而且越來越嚴重。尤其春、秋二季是痛苦季節──春季的樹花粉、秋季的草花粉都非常細密，它們隨風飄散，搞得過敏一族鼻腔和結膜發炎紅腫，鼻水眼淚直流，痛苦不堪。
像張子文這樣，對陌生新環境產生過敏的例子非常普遍。即便不是負笈他鄉，隨著現代化、都市化的腳步，全球過敏人口都有越來越多的趨勢。
過敏患者因花粉或室內塵●、蟑螂作怪，誘發哮喘、過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、異位性皮膚炎等過敏疾病發作，此時，必須仰賴抗組織胺、類固醇、氣管舒張劑來度過。嚴重者日子更是過得戰戰兢兢，萬一哮喘（即氣喘，氣管平滑肌劇烈收縮，以致氣管孔徑狹窄無法呼吸）發作，還可能因送醫不及而致命。
近年食物過敏在部分歐美國家的嚴重性也日增，花生過敏就是其中一個最典型的例子。
花生過敏在台灣較為少見，在美國及西歐卻相當普遍。前兩年張子文到哈佛演講時，遇到一位移民美國15年的華裔助理教授，女兒就對花生過敏。即便他們在生活中小心翼翼，在飲食上嚴格把關，但女兒卻因閱讀一本自學校圖書館借回來的書，發病送急診，推估是上一手借書的孩子，邊看書邊吃花生而害她遭殃。環境中不可預知的變數，讓一家人生活在膽戰心驚中，雖然一直很想返回湖北老家探親，但考量環境和救護條件，仍遲遲不敢付諸行動。
都是IgE惹的禍？
就像感冒一樣，一直以來，過敏疾病始終找不到有效對治的辦法。對抗過敏的藥物，如抗組織胺等，也只能緩解部分過敏的發炎反應。換句話說，只能治標，無法治本。張子文投入新藥研發時，選擇從IgE下手，就是希望能從源頭治療過敏。
從免疫學來說，「過敏」名副其實，是一種身體組織對外在無害物質過於大驚小怪的免疫失調疾病，例如對接觸身體的花粉、塵●大舉發動免疫攻擊，不僅引發各種作戰反應（發炎），嚴重時還會和這些完全無害的外來物「玉石俱焚」。
而IgE正是一種與過敏有關的抗體，張子文解釋，人在不同的環境中會產生不同的IgE，當患者免疫系統中的巨大細胞與嗜鹼細胞的表面「結合子」都被IgE佔據時，便形成一種「武裝部隊已蓄勢待發」的敏感體質（可以歷時數月到數年之久）。此時患者若接觸到過敏原（吸入、吃入或經皮膚引入），IgE就會與過敏原結合，引發過敏反應。
其實，抗體IgE並不是什麼神奇的新發現，早在1967年就由一對在美國從事免疫學研究的日本籍醫生夫妻檔，以及一位瑞典籍醫生，在人體內發現。只是過去從未有人將它視為治療過敏疾病的標的，張子文是史上第一人。
張子文指出，人體中的巨大細胞和嗜鹼細胞在被過敏原激化時，會釋放出至少十多種包括組織胺在內的致病物質，而引發過敏反應。過去治療過敏的藥物都只能中和或抑制其中一種致病物質，而他所萃取的Anti-IgE，則是從源頭阻斷過敏機制，搶在過敏原之前與IgE結合，藉此避免過敏反應的發生。「就好像有人告訴這些到處闖禍的免疫自衛隊說，交給我們來處理吧，你們都乖乖退下去！」
抗體藥物「索雷爾」的製程頗為複雜，首先將人體的IgE放入小老鼠體中使其產生相應的抗體Anti-IgE，然後再將它「人源化」後，以生技方法取得所需的蛋白質藥物。而抗體之所以要人源化，是因為從小鼠身上取得的單株抗體，會被人體視為外來物，引發免疫反應將它中和掉，所以必須以遺傳工程的方式進行基因剪貼，將大部分的分子結構置換成人類的基因序列，才能為人體接受，並發揮作用。
摸著石頭過河
藥物的研發、臨床試驗、審核是一條看不到終點的漫漫長路，「索雷爾」從實驗室到真正成為產品上市，也歷經了16個年頭。
在各類藥物中，只有抗癌藥物和愛滋病藥物因具有挽救病患生命的急迫性，美國FDA審核速度會比較快；抗過敏藥則因病患族群龐大，審核較為慎重，時間拖得也比較久，其間還一度因為FDA要求更多臨床試驗病人數，補做試驗後再度送審。
張子文坦言，在2000年藥物尚未完成第3期臨床試驗前，心裡其實沒有百分之百的把握，直到2003年通過FDA審核，才真正覺得這個藥物是成功的。
新藥研發的不確定性，一部份來自同業對Anti-IgE安全性的質疑。張子文表示，一般的Anti-IgE雖能中和IgE，但也同樣會引發過敏，有些甚至比過敏原還厲害。因此，Anti-IgE過去只做為試劑在實驗室中使用，從來沒有人敢用在人身上（可能引發全身嚴重過敏或休克）。
抗體藥物「索雷爾」的專利、亦即最重要的特性就在於──它不會去碰觸已與細胞表面「結合子」結合的IgE，因此沒有引發過敏反應之虞。不過，任何蛋白質成分都可能引發少數人的過敏反應，「索雷爾」引發過敏的機率也有約千分之一。
雖然成功解除了安全性的顧慮，但仍有人擔憂──IgE難道沒有功能嗎？將IgE中和掉會不會妨礙人體免疫功能？就好像命令自衛隊繳械解散一樣，一旦真的有敵軍入侵又該怎麼辦？
張子文指出，IgE的特定免疫功能其實一直無法被確認，有人認為IgE與人體寄生蟲的防禦有關，但目前在先進國家──即過敏較普遍國家中，寄生蟲已不是首要的衛生議題。張子文也在巴西偏遠地區做過臨床試驗，結果證明使用Anti-IgE者沒有免疫力低落、易感染寄生蟲之虞。
除了安全性的憂慮外，更多人不看好這個藥物的成效，原因是，最令人聞之色變的哮喘，與過敏的關連一直未被證實，因此一開始，Anti-IgE能否治療哮喘仍受到質疑。然而，臨床試驗證實IgE被Anti-IgE中和後，的確可以治療哮喘，這也連帶確認了哮喘與過敏的關係。目前的瞭解是，小兒哮喘幾乎都與過敏有關，成人哮喘也有高達六、七成與過敏有關。
美中不足
4年前，「索雷爾」在美國審核通過上市，2005年也通過歐盟審核上市。然而，基於安全性和藥價、過敏族群過於龐大等種種考量，初期只准許12歲以上、中重度的哮喘病患使用。幾年下來，美國已有將近10萬人使用過索雷爾。
雖然一年一萬美元（約合33萬元台幣）的藥費所費不貲，然而，相較於過去，嚴重哮喘病人平均一年花費5萬美元的醫療費用，仍相當值得嘗試。
索雷爾解救了嚴重的過敏患者，但過敏專科醫生面對新藥上市，卻有著複雜的心情。
在美國，過敏是一個很大的科別，光是從業醫生就有一萬多名。過敏一旦可以預防甚至根除，是否意味著以過敏原檢測、「減敏治療」為業的過敏科醫師將備受衝擊？
「其實不會，部分醫師反倒是積極研究拿它來配合減敏治療，」張子文指出，以往醫師檢測出各個患者不同的過敏原後，再一點一點增加劑量注入患者體內，讓免疫系統對這些過敏原逐漸適應而不再隨便發動攻擊。然而這種「減敏治療」一向曠日廢時，如今搭配「索雷爾」後，可以在沒有安全之虞下提高劑量，縮短療程。
在研發者張子文眼中，索雷爾雖已上市，但仍未臻完美。
由於目前該藥物因用量大（2-4週打一針，視個別情況而定，有些人在一、二年後即可停藥）、價格昂貴，因此病情輕微或是其他類固醇藥物可以治療者，美國各大私人健保公司都不給付，使用機會低，這是一個很大的缺陷。此外，有大約15％的極重度哮喘病人，因體內的IgE太高（每毫升血液中超過700國際單位），藥物的使用量太大，早期臨床試驗階段被排除，現在即使藥物通過審核，此一族群也不適用，失去被照顧的機會。
錯失良機
未能解救部分極重度哮喘病人，張子文心存遺憾，但他心中更大的遺憾卻是──台灣生技產業錯失良機。
製藥是台灣生技產業重要的一環。但礙於相關法規的限制或缺乏，新藥研發之路遲遲無法有進展。
「台灣沒有真正做過第一期臨床試驗，」張子文表示，人體試驗未能「除罪化」（免除刑責），導致幾乎沒有人敢在台灣做風險最高的第一期臨床試驗；但沒有做過第一期臨床試驗的新藥，光憑實驗室的數據，沒有市場價值，更無法牽引、帶動投資，建立國際合作聯盟，這對台灣小型生技公司的發展來說，是非常不利的。
法規不完備是個大問題，相關研究不切實際也是個很大的缺陷。張子文不諱言，長期以來，台灣學界對研究報告普遍存在著「重量不重質」的應付心態。「100篇論文中，找不到一篇有高度學術及應用價值的，」張子文表示，多數研究都缺乏創新，甚至連基礎價值都沒有。
在這樣的大環境下，目前為止，台灣藥廠仍停留在生產「學名藥」（已過專利期限，製程已公開的藥種）的階段，缺乏研發新藥的意願和勇氣，甚至沒有生產蛋白質、抗體的藥廠。
在新加坡、韓國、中國紛紛創建生產蛋白質的大型藥廠後，去年政府也曾研擬跟進，與張子文的Tanox公司接洽，希望能借重Tanox公司的成功經驗而帶動國內的生技製藥能力。
然而，在此同時，美國知名大藥廠Genentech也秘密研商以美元9.19億（約台幣300億元）併購Tanox。就在台灣政府遲遲未能決定前，去年11月兩家公司正式簽約，台灣因此失之交臂，失去與國際大廠建立合作平台的機會，張子文為此無限感慨。
重回戰場
雖然「索雷爾」才剛要在台灣上市，當年的研發者卻早已轉換身份，從藥廠經營者回頭走進實驗室。
夫妻共同創業，或許在許多人看來是夫唱婦隨，幸福美滿。張子文夫妻創立的Tanox公司，不僅成功研發了抗過敏新藥，另一種用來治療雞尾酒療法失效的晚期愛滋病人藥物（Anti─CD4），目前也已完成第二期臨床試驗，眼看著成功也唾手可得。
但其實，張子文在婚姻與公司經營上都曾遭遇打擊。在他與前妻婚變時，藥廠也因技術被竊取而與其他藥廠纏訟多年，最後才因張子文拿到專利而迫使對方付錢和解。
走過離婚、公司經營風暴，張子文決定應清大校長之邀返台任職，擔任母校清華大學生命科學院院長（1996年）。2000年又出任財團法人生物技術開發中心執行長3年。
做了將近7年行政工作之後，張子文希望能回頭做他最熱愛的研究工作，2006年獲聘為中研院「基因體研究中心」研究員。
「現階段是我回國10年來最能掌握自己研究的時期，我還有很多心願要完成，」置身中研院新近落成的基因體研究中心的嶄新辦公室裡，張子文意氣風發地訴說著目前手上的幾個研究計畫。
除了治療過敏的新藥物（直接以表面帶有IgE的B細胞為標的，希望能與「索雷爾」相輔相成）、Anti-IgE藥理機制研究外，改善抗體工程技術，抗淋巴癌等新藥的研發，也在積極進行中。
或許，事業就像婚姻，失婚多年的張子文在梅開二度之後，也能再創研究工作的第二春。
張子文小檔案：生日：1947年8月25日學歷：國立清華大學化學系學、碩士
美國哈佛大學醫學院細胞與發展生物學博士
經歷：美國Ortho製藥公司分子免疫學部門管理人（1977）
美國Centocor公司研究部門主任、研究副總裁（1981、1984）
美國Baylor醫學院病毒學暨流行病毒學系教授（1986∼1997）
美國Tanox公司創始人研發副總裁（1987∼1997）
國立清華大學生命科學院院長、教授、講座教授（1996∼2006）
財團法人生物技術中心執行長（2001∼2003）
中央研究院基因體研究中心特聘研究員（2006）
