都是IgE惹的禍?
就像感冒一樣,一直以來,過敏疾病始終找不到有效對治的辦法。對抗過敏的藥物,如抗組織胺等,也只能緩解部分過敏的發炎反應。換句話說,只能治標,無法治本。張子文投入新藥研發時,選擇從IgE下手,就是希望能從源頭治療過敏。
從免疫學來說,「過敏」名副其實,是一種身體組織對外在無害物質過於大驚小怪的免疫失調疾病,例如對接觸身體的花粉、塵●大舉發動免疫攻擊,不僅引發各種作戰反應(發炎),嚴重時還會和這些完全無害的外來物「玉石俱焚」。
而IgE正是一種與過敏有關的抗體,張子文解釋,人在不同的環境中會產生不同的IgE,當患者免疫系統中的巨大細胞與嗜鹼細胞的表面「結合子」都被IgE佔據時,便形成一種「武裝部隊已蓄勢待發」的敏感體質(可以歷時數月到數年之久)。此時患者若接觸到過敏原(吸入、吃入或經皮膚引入),IgE就會與過敏原結合,引發過敏反應。
其實,抗體IgE並不是什麼神奇的新發現,早在1967年就由一對在美國從事免疫學研究的日本籍醫生夫妻檔,以及一位瑞典籍醫生,在人體內發現。只是過去從未有人將它視為治療過敏疾病的標的,張子文是史上第一人。
張子文指出,人體中的巨大細胞和嗜鹼細胞在被過敏原激化時,會釋放出至少十多種包括組織胺在內的致病物質,而引發過敏反應。過去治療過敏的藥物都只能中和或抑制其中一種致病物質,而他所萃取的Anti-IgE,則是從源頭阻斷過敏機制,搶在過敏原之前與IgE結合,藉此避免過敏反應的發生。「就好像有人告訴這些到處闖禍的免疫自衛隊說,交給我們來處理吧,你們都乖乖退下去!」
抗體藥物「索雷爾」的製程頗為複雜,首先將人體的IgE放入小老鼠體中使其產生相應的抗體Anti-IgE,然後再將它「人源化」後,以生技方法取得所需的蛋白質藥物。而抗體之所以要人源化,是因為從小鼠身上取得的單株抗體,會被人體視為外來物,引發免疫反應將它中和掉,所以必須以遺傳工程的方式進行基因剪貼,將大部分的分子結構置換成人類的基因序列,才能為人體接受,並發揮作用。
摸著石頭過河
藥物的研發、臨床試驗、審核是一條看不到終點的漫漫長路,「索雷爾」從實驗室到真正成為產品上市,也歷經了16個年頭。
在各類藥物中,只有抗癌藥物和愛滋病藥物因具有挽救病患生命的急迫性,美國FDA審核速度會比較快;抗過敏藥則因病患族群龐大,審核較為慎重,時間拖得也比較久,其間還一度因為FDA要求更多臨床試驗病人數,補做試驗後再度送審。
張子文坦言,在2000年藥物尚未完成第3期臨床試驗前,心裡其實沒有百分之百的把握,直到2003年通過FDA審核,才真正覺得這個藥物是成功的。
新藥研發的不確定性,一部份來自同業對Anti-IgE安全性的質疑。張子文表示,一般的Anti-IgE雖能中和IgE,但也同樣會引發過敏,有些甚至比過敏原還厲害。因此,Anti-IgE過去只做為試劑在實驗室中使用,從來沒有人敢用在人身上(可能引發全身嚴重過敏或休克)。
抗體藥物「索雷爾」的專利、亦即最重要的特性就在於──它不會去碰觸已與細胞表面「結合子」結合的IgE,因此沒有引發過敏反應之虞。不過,任何蛋白質成分都可能引發少數人的過敏反應,「索雷爾」引發過敏的機率也有約千分之一。
雖然成功解除了安全性的顧慮,但仍有人擔憂──IgE難道沒有功能嗎?將IgE中和掉會不會妨礙人體免疫功能?就好像命令自衛隊繳械解散一樣,一旦真的有敵軍入侵又該怎麼辦?
張子文指出,IgE的特定免疫功能其實一直無法被確認,有人認為IgE與人體寄生蟲的防禦有關,但目前在先進國家──即過敏較普遍國家中,寄生蟲已不是首要的衛生議題。張子文也在巴西偏遠地區做過臨床試驗,結果證明使用Anti-IgE者沒有免疫力低落、易感染寄生蟲之虞。
除了安全性的憂慮外,更多人不看好這個藥物的成效,原因是,最令人聞之色變的哮喘,與過敏的關連一直未被證實,因此一開始,Anti-IgE能否治療哮喘仍受到質疑。然而,臨床試驗證實IgE被Anti-IgE中和後,的確可以治療哮喘,這也連帶確認了哮喘與過敏的關係。目前的瞭解是,小兒哮喘幾乎都與過敏有關,成人哮喘也有高達六、七成與過敏有關。
美中不足
4年前,「索雷爾」在美國審核通過上市,2005年也通過歐盟審核上市。然而,基於安全性和藥價、過敏族群過於龐大等種種考量,初期只准許12歲以上、中重度的哮喘病患使用。幾年下來,美國已有將近10萬人使用過索雷爾。
雖然一年一萬美元(約合33萬元台幣)的藥費所費不貲,然而,相較於過去,嚴重哮喘病人平均一年花費5萬美元的醫療費用,仍相當值得嘗試。
索雷爾解救了嚴重的過敏患者,但過敏專科醫生面對新藥上市,卻有著複雜的心情。
在美國,過敏是一個很大的科別,光是從業醫生就有一萬多名。過敏一旦可以預防甚至根除,是否意味著以過敏原檢測、「減敏治療」為業的過敏科醫師將備受衝擊?
「其實不會,部分醫師反倒是積極研究拿它來配合減敏治療,」張子文指出,以往醫師檢測出各個患者不同的過敏原後,再一點一點增加劑量注入患者體內,讓免疫系統對這些過敏原逐漸適應而不再隨便發動攻擊。然而這種「減敏治療」一向曠日廢時,如今搭配「索雷爾」後,可以在沒有安全之虞下提高劑量,縮短療程。
在研發者張子文眼中,索雷爾雖已上市,但仍未臻完美。
由於目前該藥物因用量大(2-4週打一針,視個別情況而定,有些人在一、二年後即可停藥)、價格昂貴,因此病情輕微或是其他類固醇藥物可以治療者,美國各大私人健保公司都不給付,使用機會低,這是一個很大的缺陷。此外,有大約15%的極重度哮喘病人,因體內的IgE太高(每毫升血液中超過700國際單位),藥物的使用量太大,早期臨床試驗階段被排除,現在即使藥物通過審核,此一族群也不適用,失去被照顧的機會。
錯失良機
未能解救部分極重度哮喘病人,張子文心存遺憾,但他心中更大的遺憾卻是──台灣生技產業錯失良機。
製藥是台灣生技產業重要的一環。但礙於相關法規的限制或缺乏,新藥研發之路遲遲無法有進展。
「台灣沒有真正做過第一期臨床試驗,」張子文表示,人體試驗未能「除罪化」(免除刑責),導致幾乎沒有人敢在台灣做風險最高的第一期臨床試驗;但沒有做過第一期臨床試驗的新藥,光憑實驗室的數據,沒有市場價值,更無法牽引、帶動投資,建立國際合作聯盟,這對台灣小型生技公司的發展來說,是非常不利的。
法規不完備是個大問題,相關研究不切實際也是個很大的缺陷。張子文不諱言,長期以來,台灣學界對研究報告普遍存在著「重量不重質」的應付心態。「100篇論文中,找不到一篇有高度學術及應用價值的,」張子文表示,多數研究都缺乏創新,甚至連基礎價值都沒有。
在這樣的大環境下,目前為止,台灣藥廠仍停留在生產「學名藥」(已過專利期限,製程已公開的藥種)的階段,缺乏研發新藥的意願和勇氣,甚至沒有生產蛋白質、抗體的藥廠。
在新加坡、韓國、中國紛紛創建生產蛋白質的大型藥廠後,去年政府也曾研擬跟進,與張子文的Tanox公司接洽,希望能借重Tanox公司的成功經驗而帶動國內的生技製藥能力。
然而,在此同時,美國知名大藥廠Genentech也秘密研商以美元9.19億(約台幣300億元)併購Tanox。就在台灣政府遲遲未能決定前,去年11月兩家公司正式簽約,台灣因此失之交臂,失去與國際大廠建立合作平台的機會,張子文為此無限感慨。
重回戰場
雖然「索雷爾」才剛要在台灣上市,當年的研發者卻早已轉換身份,從藥廠經營者回頭走進實驗室。
夫妻共同創業,或許在許多人看來是夫唱婦隨,幸福美滿。張子文夫妻創立的Tanox公司,不僅成功研發了抗過敏新藥,另一種用來治療雞尾酒療法失效的晚期愛滋病人藥物(Anti─CD4),目前也已完成第二期臨床試驗,眼看著成功也唾手可得。
但其實,張子文在婚姻與公司經營上都曾遭遇打擊。在他與前妻婚變時,藥廠也因技術被竊取而與其他藥廠纏訟多年,最後才因張子文拿到專利而迫使對方付錢和解。
走過離婚、公司經營風暴,張子文決定應清大校長之邀返台任職,擔任母校清華大學生命科學院院長(1996年)。2000年又出任財團法人生物技術開發中心執行長3年。
做了將近7年行政工作之後,張子文希望能回頭做他最熱愛的研究工作,2006年獲聘為中研院「基因體研究中心」研究員。
「現階段是我回國10年來最能掌握自己研究的時期,我還有很多心願要完成,」置身中研院新近落成的基因體研究中心的嶄新辦公室裡,張子文意氣風發地訴說著目前手上的幾個研究計畫。
除了治療過敏的新藥物(直接以表面帶有IgE的B細胞為標的,希望能與「索雷爾」相輔相成)、Anti-IgE藥理機制研究外,改善抗體工程技術,抗淋巴癌等新藥的研發,也在積極進行中。
或許,事業就像婚姻,失婚多年的張子文在梅開二度之後,也能再創研究工作的第二春。
張子文小檔案:生日:1947年8月25日學歷:國立清華大學化學系學、碩士
美國哈佛大學醫學院細胞與發展生物學博士
經歷:美國Ortho製藥公司分子免疫學部門管理人(1977)
美國Centocor公司研究部門主任、研究副總裁(1981、1984)
美國Baylor醫學院病毒學暨流行病毒學系教授(1986∼1997)
美國Tanox公司創始人研發副總裁(1987∼1997)
國立清華大學生命科學院院長、教授、講座教授(1996∼2006)
財團法人生物技術中心執行長(2001∼2003)
中央研究院基因體研究中心特聘研究員(2006)