第四代醫學革命──基因治療

有人稱基因治療是醫學史上的「第四次革命」。繼公共衛生觀念、麻醉藥、疫苗與抗生素發明，延長了人類壽命之後，基因治療似乎又為目前束手無策的疑難病症帶來了一線生機。

十五年來，癌症一直高居我國十大死因的首位。人們對研究中的基因療法寄予厚望。（薛繼光攝）（薛繼光攝）

什麼是基因治療？台灣在這方面的發展如何？基因治療真是解決一切難題的萬靈丹嗎？

有人說，二十一世紀是基因科技的世紀。以基因技術治療疾病，更是各國投入最多、寄予最多期望的領域。

美國從七年前就開始從事基因治療研究，政府一年投入約三億美金的研究經費。此外，美國衛生總署還將耗資三十億美金、計畫在二○○三年完成確定每個基因位置所在的「基因定序」工作。

日本也將基因治療列為國家重點發展項目之一，早在前年就定該年為「基因治療年」。

我國在三年前開始基因治療的研究。去年召開的第五屆全國科技會議中，基因工程科技受到高度重視和熱烈討論，「基因醫藥衛生科技」更被認為「對國家競爭力影響重大」，成為跨國家衛生研究院、衛生署、國科會三部會的國家型計畫。

「基因研究是世界趨勢，更是未來醫學界的主流，」國科會生物處處長陳慶三指出，要在國際間佔有一席之地，不能不發展基因醫學科技。

路遠夢遙？

一九九○年，美國國家衛生院完成了人類醫學史上第一個基因治療的「成功」案例，首次案例是治療一種嚴重聯合免疫缺乏症。協助規劃國家「基因醫藥衛生科技」計畫、國家衛生研究院癌症合作實驗室主任楊文光指出，嚴重聯合免疫缺乏症患者由於遺傳性的基因缺損，血液中的淋巴細胞缺乏該基因產生的酵素（腺甘酸去胺酵素），因而無法代謝腺甘酸，淋巴細胞很快死亡，不能發揮其細胞性和體液性的免疫機能。這種遺傳疾病的病人，從出生起就不停的感染病毒或細菌，大多活不過三歲。

傳統治療方式是定期注射 ADA（腺甘酸去胺酵素）來緩解；基因治療的方式，則是先把病人的淋巴細胞取出來，放入其所缺乏的該種基因，再將細胞放回病人體內，使其發揮功能。

這個案例雖然實現了人類基因治療的夢想，但離完全治癒疾病其實還有一段距離。中研院生物醫學科學研究所癌症研究中心主任彭汪嘉康指出，從第一個基因治療案例迄今，已經有兩百多個臨床實驗、近千個不同疾病的病患接受過基因治療，但因此完全痊癒的少之又少，「第一個完成的案例都不算痊癒，」她指出，當年接受基因治療的五歲兒童，如今已經十二歲，病情雖有顯著改善，但仍須接受傳統治療──持續注射 ADA，只是頻率由一個月注射一次，減少到三至六個月一次。

除此之外，像血友病、癌症……等等的基因治療也都還沒有痊癒的案例。

研發基因轉殖動物與癌症研究的英騰生物科技公司負責人許英昌也指出，過去兩年來，美國也有以基因療法治療囊腫纖維病變及肌肉萎縮症的臨床實驗，結果都沒有成功。

萬病之源──基因

即使目前各種基因治療的臨床實驗都不算完全成功，但生物醫學界依然「前仆後繼」、「義無反顧」，紛紛縱身投入這場基因聖戰。原因無他，只因為越來越多疾病都指向基因問題。

從事癌症臨床治療研究二十餘年、台大癌症合作病房主治醫師賴基銘指出，近年醫界已證實，癌症的腫瘤細胞多是由基因突變、失落、移轉或擴增引起的。「基因是『萬病之源』，基因治療則是設法從疾病的根本來治療，」他說。

「基因療法是一定要走的路，」彭汪嘉康表示，「對症治療」是最有效的，既然知道許多疾病都是基因的問題，當然要針對基因來研究、治療。

究竟什麼是基因？基因治療又是什麼療法？

二十世紀中葉，DNA（去氧核糖核酸）的結構和遺傳功能被發現後，基因就被視為一種「解開生命奧秘的遺傳密碼」和「主宰生命的程式」。

「每一個基因都帶有生命的訊息，」楊文光指出，基因是遺傳的基本單位，每個人身上大約有八到十萬個基因（目前未有定論），分佈在二十三對、四十六個染色體上，而 DNA則是基因的化學化合物。

「人體內的基因就像電視節目一樣，有的開、有的關，」楊文光舉心臟為例，假設心臟的基因裡有三萬個是開著的，其餘都關著沒有作用，胃可能是另外二萬個基因開著，其餘的關閉。一個人如果某種基因發生問題，這個基因剛好是在心臟開著、發生作用的基因，那麼他的心臟就會產生疾病，對沒有用到該基因的胃則沒有影響。

簡單地說，基因治療便是利用分子生物學的技術，將正常的基因直接或間接的送入細胞中，以更正修補錯誤的基因，讓它恢復正常。

癌症是基因產生變化的結果。圖上密密麻麻的部份是不斷分裂增生的癌細胞；下方較稀疏的是正常細胞。（楊文光提供）（楊文光提供）

治療方法大致上有兩種，一種是「基因置換治療」，移入正常的基因，經由細胞裡的 DNA重組，以取代原有的異常基因。另一種是「基因增強治療」，當原來的基因不健全，無法行使正常功能時，加入正常的基因來補其不足。救人而非造人

基因治療技術還有「種系治療」和「體細胞治療」之別。所謂種系治療是指針對尚未分化的胚胎細胞進行基因治療；體細胞治療則是將健康的基因直接植入遺傳病因所在的身體細胞中。

台大醫學院教授王作仁進一步解釋什麼是種系治療：「理論上，一個人一生中可能罹患哪些疾病，在受精卵階段就可以預測。而遺傳疾病最有效的治療辦法，是將精子、卵拿到體外，在受精的那一剎那，用顯微注射法把正常的基因打進去。」此一技術在動物實驗雖然已經成功，但用在人身上尚有疑慮。

「受精時間如何抓？精子、卵子拿到體外受精可能產生的突變等等問題，不可不慎。」王作仁指出，胚胎的基因治療牽涉甚廣，除了安全性堪慮外，還要考慮倫理問題。因此「體細胞的基因治療比較可行！」他說。

「我也反對基因治療在胚胎階段進行，」楊文光指出，他以小老鼠做研究發現，若將基因傳送疫苗注射到剛出生的小老鼠體內，五、六個月後，小老鼠會產生淋巴癌。「剛出生的老鼠和人類懷孕末期的胎兒屬同樣的階段，以此推測，在胚胎階段做基因治療，將來孩子也很可能產生問題，不可不慎，」他說。

基於安全、倫理等種種考量，胚胎基因治療目前依然是不可觸犯的禁忌地帶，各國都只限於在個體的體細胞做，而且多用在目前醫學科技無法克服的疾病上。

正如英騰生物科技公司負責人許英昌所言：「基因治療是用來幫助上帝拯救那些因疾病而受苦的子民，而非代替上帝的手，去製造無缺點的人類。」

本土化的聖戰

我國目前將基因治療的研究重心放在癌症的治療上。

從民國七十一年起，十五年來，癌症一直名列台灣十大死因的第一位。據估計，每五人死亡，其中就有一人是死於癌症。

聯合國世界衛生組織今年發表的報告更預測，未來二十五年，大部份國家的癌症病例將至少增加一倍。

台灣目前癌症的死亡率高達百分之七十五，比起許多先進國家，例如美國的百分之四十八高出甚多。國家衛生研究院台灣癌症臨床研究合作組織主任賴基銘指出，造成台灣癌症高死亡率的因素很多，除了治療方式沒有累積經驗、統籌出一套較易依循的醫療規則外，癌症的種類也是其中的重要原因。

以國人常見的肝癌為例，由於早期沒有任何症狀，一旦發現異樣，已經到了末期，很難治癒，因此被視為「惡性」癌症。

癌症的種類多達兩百多種，每一種癌症的特性都不相同。由於先天遺傳及後天環境的差異，不同種族、不同地區容易罹患的癌症種類也不相同。

國家衛生研究院癌症實驗室主任楊文光指出，癌症造成的原因有遺傳因素也有環境因素。但仍以包括病毒、化學物質、飲食習慣等等的環境因素為主。以大腸癌為例，目前已經找出至少有六、七種基因發生變化，但其中可能只有一個基因來自遺傳，其餘的都是後天環境因素造成基因突變。

跨部會、結合了十多位生物醫學專家共同進行的「基因醫療科技衛生計畫」，目前選定幾種台灣比較特殊的癌症，像：鼻咽癌、肝癌、子宮頸癌、淋巴癌等等，作為研究重點。

在美國從事癌症研究工作三十年的楊文光表示：「在美國，遇到罹患鼻咽癌的病患，幾乎可以閉著眼睛判斷：病患是中國人。」

「本土性的問題要自己解決，」中央研究院生物學研究所助研究員陶秘華指出，疾病有種族、地域的差別，不能仰賴別人去發展你所需要的醫藥科技。

複方基因療法

傳統的癌症治療方式，不外乎外科手術、放射線治療、化學治療等等，都只能治標，不能治本。

近年醫學界發現，癌症基因有所謂「致癌基因」與「抑癌基因」。賴基鳴指出，一個人要兩種基因同時發生損害時，才會產生癌症。因此，要從根本來治療癌症，唯有從基因著手。癌症基因療法，就是想辦法把致癌基因非活性化，讓抑癌基因恢復作用。

「癌症的基因治療與遺傳疾病的基因治療不同，」楊文光指出，遺傳疾病往往是單一基因發生問題，癌症至少有五、六種基因發生變化，因此無法一個一個去改，只有想辦法將癌細胞殺掉。

為了加強治療效果，楊文光創先研究「複方基因療法」。「複方基因和何大一以『雞尾酒療法』治療愛滋病的概念相同，」楊文光解釋，複方基因療法是以「自殺基因」加上「免疫基因」，共同來治療癌症。

一般藥劑在殺死癌細胞的同時，也會殺死正常細胞，利用自殺性基因可以破解這個難題。楊文光指出，自殺性基因的特性是會產生一種蛋白質酵素，這種酵素一碰到沒有毒性、不會傷及正常細胞的藥劑，就會自動將它轉成具有毒性，殺死自己。

人體內並沒有「自殺基因」，但皰疹病毒具有這種基因。自殺基因療法就是利用病毒這種特性，把自殺基因放進癌細胞中，癌細胞便會產生這種蛋白質酵素，再給病人施打無毒藥劑，藥劑進入癌細胞被轉換成具有毒性，進而殺死癌細胞。

此外，近年研究發現，癌症病人並非完全喪失免疫反應，只是癌細胞產生的抑制分子，讓免疫系統變成體液型的無效反應。

免疫基因療法的原理是，使用細胞激素的基因來調控，使免疫系統發生效用。作法是將細胞激素的基因植入癌細胞內，抑制癌細胞的生長，或是將帶有細胞激素的腫瘤細胞打進體內，使這些腫瘤細胞在體內激起免疫反應，以抑制癌細胞的生長和擴散。

預防勝於治療

除了癌症治療外，基因療法還可以用來預防癌症再發。

傳統癌症治療上，再發一直是個難解的習題，賴基鳴指出，許多癌症在發現時，癌細胞其實已經經由血液擴散到身體其他部位，因此，即使切除手術做得再完善，幾年後，還是可能在其他部位再發。

以大腸癌為例，約有三分之一的病人開刀治療後可以痊癒，但另外三分之二的人會再發。利用基因檢查，可找到擴散的癌細胞，預測將來可能在什麼部位再發，以基因疫苗早期加以阻擋防治。

基因疫苗也是我國發展基因療法的重點項目之一。疫苗就是所謂的「預防針」，基因疫苗則兼具預防和治療兩種功效。

致力研究基因疫苗的陶秘華指出，基因疫苗是第三代疫苗。

不同於以活病毒和病毒蛋白成分製成的第一代與第二代疫苗，如今正在研發中的第三代疫苗，是用質體 DNA攜帶一個或多個病毒基因，這種疫苗不具感染性，打入體內被細胞吸收後，會在裡面製造抗原，引起免疫反應，是相當理想的疫苗。

目前國外已經有治療性的愛滋病疫苗、預防性的愛滋病疫苗與大腸癌、乳癌、肺癌、淋巴癌等基因疫苗的臨床實驗。而我國則是從Ｂ型肝炎、日本腦炎等本土性疾病疫苗著手。

陶秘華指出，台灣九成以上的人被 Ｂ型肝炎病毒感染過，有些人會自然免疫，其中百分之二十的人會成為慢性帶原者。依此估算，台灣有二、三百萬的Ｂ型肝炎慢性帶原者，他們罹患肝硬化、肝癌的機率是正常人的二百倍以上。

台灣目前以 Ｂ型肝炎基因疫苗研究較為成熟。負責該項研究的陶秘華分別以老鼠、兔子、豬進行動物實驗，疫苗注射後動物體內產生的抗體濃度都增加。潛在的危機

不論是基因治療或是基因疫苗，看來都大有可為，對人類的幫助很大。只是，現階段仍有許多問題和可能產生的副作用待一一破解。

基因治療目前最大的困境是，尚未找到一種完美的「載體」，可以安全、準確、有效地將基因送達目標細胞裡。

目前較廣為使用的載體是病毒，研究人員將準備植入人體細胞中的基因先植入病毒中，再利用病毒將基因帶入人體細胞內。當然充當載體的病毒必須先經過處理，使人不會因此致病。

被嘗試用來當載體的病毒有反轉錄病毒、腺病毒、皰疹病毒等等，每一種病毒都還有些問題。以腺病毒（感冒病毒）為例，在動物實驗時，腺病毒的傳送效率非常好，但用在人身上就大打折扣了。楊文光指出，由於每個人都感染過腺病毒，體內都有免疫力，用量少無法達到基因傳送的目的；用多了又會產生嚴重類似哮喘的急性反應。

沒有導航的飛彈

基因治療是否引起副作用或後遺症，更是許多人的疑慮。

動物實驗成功，並不表示用在人身上就沒有問題。楊文光以老鼠做實驗，觀察經過體細胞基因治療的老鼠一生及其下一代都很正常，並沒有副作用或後遺症。「老鼠的一生只有短短三年，所以可以做這種觀察供人類參考，」但他謹慎地指出：「在老鼠身上沒發生後遺症，仍要證明在人身上不會發生。」

利用病毒作為載體就是一項令人憂慮的冒險，「許多病毒魔高一丈，雖然經過分解，但在人體內也有可能重新組合或突變而活化，」楊文光說，雖然這種可能性微乎其微，過去是億分之一，現在技術可以做到十兆分之一，但仍不可大意。

另一個疑慮是，利用病毒製造的基因載體是否會插入「種系細胞」而遺傳給下一代，進而遺害下一代？

由於放進體內的病毒仍無法定位，換句話說，在殺掉癌細胞後，無法追蹤病毒最終的去處。因此有人形容基因治療是「沒有導引的飛彈」，「既危險又不可靠！」

最早在台灣推動基因治療的彭汪嘉康指出：「如果不巧跑到不要它去的地方，就可能發生問題。」

「現在很多人最擔憂的是病毒插入生殖細胞或早期胚胎中，」楊文光指出，病毒一旦插入這些「種系」細胞中，不斷分裂的結果，身體中所有細胞都會帶有這個病毒。

不過，楊文光指出，目前世界上已有幾百萬個病人體內有愛滋病毒（反轉錄病毒）在繁殖，但尚未發現這個反轉錄病毒的基因會插入人類的生殖細胞，而遺傳給下一代。顯示利用反轉錄病毒的基因載體會禍害下一代的可能性不大。但是由於利用反轉錄病毒載體的人體基因治療案例仍太少，觀察的時間也還太短，還不能驟下斷語。

此外，病毒的DNA 嵌入人體細胞本身的基因中，有可能產生癌化；也有可能產生抗 DNA的抗體出來攻擊自己的細胞，造成自體免疫疾病；存在細胞內的DNA如果不停地表達、不斷產生蛋白，反而會造成不反應現象等等問題，基因製劑的安全性，仍需仔細研究克服。

冒險之旅

不過這些問題現在還來不及擔心，從基礎實驗、動物實驗到人體的臨床實驗，基因治療還有一段長遠的路要走。「等可以做到使疾病痊癒後，再來擔心後遺症，」彭汪嘉康認為，第一步的治療都還談不上，不必憂心太多。

「對於不能預知的事，有時候是要冒一點險，」彭汪嘉康以當年兒童施打Ｂ型肝炎疫苗為例，當初也引起許多反對聲浪，認為不該讓小孩去冒險，但十年後證明，孩童罹患肝癌的比例降低了百分之七十。

「基因治療就像輸血一樣，」楊文光指出，血液中也可能潛藏致病因子，但並不能因此就不輸血，只要避免使用帶有這些致病因子的血液即可。

由於人和動物的基因並不相同，做再多的動物實驗，用到人身上又是另外一回事。因此，人體的臨床實驗是基因治療必經之路。

但台灣在三年前開始基因治療研究時，就決定從基礎研究做起，不立刻就做臨床治療。「不能看別人做，我們就急著做，」楊文光認為，人體治療不像動物實驗，不能隨隨便便就進行。等基礎研究做好、設備完善、基因治療法案通過等一切就緒，才能放手去做。

最近三、四個月，大陸做了五個腦瘤病人的基因治療，成敗目前尚未知。

「我們開始做就要比別人做得好，」楊文光指出，美國基因研究有一個現象是：大家都往臨床發展，後來發現許多問題還是要靠充分的基礎研究才能解決，去年才開始回頭做基礎研究。

必勝、必成

位於台大醫院、符合GLP標準的基因治療臨床實驗室接近完成，有關人體基因療法的審核辦法和實驗準則也由國家衛生研究院草擬完成，預計最快在今年底可以開始進入臨床實驗階段。

國內基因治療首次臨床實驗將從「病灶集中」、「有急迫性」的惡性腦瘤著手。

病灶集中是指腦瘤不容易擴散，有急迫性則是指腦瘤不容易存活。榮總神經醫學中心主任李良雄曾感嘆地說：「二十幾年來，開這種刀的病人只有一個存活，其他的在一年內都相繼過世。」楊文光指出，惡性腦瘤病人開刀三個月後多會再發。

「大家不要期望太高，以為基因療法是萬能的，」彭汪嘉康表示，基因治療雖然是一個新希望，但是要走的路還很長，尚有許多問題待克服，大家不要希望很快就出現奇蹟。

不斷向疾病挑戰，一向是醫學科技的使命，基因聖戰亦同，且讓我們拭目以待。

細胞呈現棕色，顯示基因傳送進入細胞中，已經開始表現。（楊文光提供）（楊文光提供）

我國基因治療研究以癌症治療為主，目前仍在基礎實驗階段。（張良綱攝）（張良綱攝）