解救趴趴兒──陳垣崇新藥發明之路

Myozyme一經核准上市，歐美各國媒體先後已有一百多篇相關報導；5月初中研院舉行記者會披露此項舉世矚目的成就後，國內媒體也爭相報導，中研院生醫所所長陳垣崇在一夕之間舉世聞名。

事實上，這並不是陳垣崇首次在國內引發矚目。去年，他所領導的研究團隊就曾因找到導致抗癲癇藥物嚴重過敏的危險基因標記，解決了台灣最常見（佔20-25％）的嚴重藥物過敏症──會引發皮膚黏膜潰爛，甚至導致死亡的「史帝文生強森症候群」，因而攻佔媒體大篇幅版面。

陳垣崇一再解病人於倒懸的卓越成就，更讓他在今年2月榮獲民間設立的第一屆永信李天德醫藥科技獎的「卓越醫藥科技獎」。

「國內第一大藥廠、永信製藥公司的創辦人李天德老先生在上個月突發心臟病過世了，」指著辦公室裡甫由李老先生手中接獲的獎牌，陳垣崇語帶遺憾，而這座獎也讓他更覺得自己肩頭的責任重大。

陳垣崇與首位接受人體實驗的龐貝氏症兒合影，這名美國小男童如今已就讀幼稚園。

獨鍾研發

體型瘦高，說話語氣和緩、表情略帶羞澀的陳垣崇，出生於醫生世家，父親是台大小兒科名醫陳f霖。

陳垣崇在台大醫學院畢業後，負笈美國哥倫比亞大學深造，鑽研人類遺傳學領域。學成後他進入美國杜克大學擔任助理教授，並兼任醫學中心醫師，同時也開始投入長期以來令全球醫生及科學家束手無策的「龐貝氏症」研究。

「只是我沒想到竟然要做這麼久，」回首來時路，陳垣崇坦言，「龐貝氏症」是單一基因疾病，而他對致病機轉甚為瞭解，原以為七、八年就可以找到解藥，沒想到竟然熬了整整15個年頭，才真正解救「龐貝氏症」病童。

「龐貝氏症」是第17號染色體的基因缺陷疾病，病童體內因缺乏分解肝醣的酵素，導致肝醣積存在肌肉及心臟中，肌肉纖維被肝醣取代，喪失功能，心臟肥大，並出現漸進式的肌肉無力和呼吸困難等症狀，9成的病童活不過一歲，就因呼吸衰竭或感染死亡。

新生兒罹患「龐貝氏症」這種罕見疾病的機率約四萬分之一。以台灣去年誕生20萬名新生兒推估，約有5名龐貝氏症兒。過去因無藥可救，因此一經證實，就只能眼睜睜地看著孩子一天天走向死亡。

對龐貝氏症新藥發明者陳垣崇來說，15年是段漫長、艱辛的歷程。

找到開門的「密碼」

雖然早在三十多年前已有人嘗試以補充酵素來治療病童，但酵素打入體內後只能停留在血液中，無法進到細胞裡，毫無功效可言。

1970到80年代，醫療技術有了進展，已能將酵素送進細胞，但因每一種細胞各有「開門密碼」，而當時的酵素只能穿透進入肝臟和脾臟細胞，卻始終無法進到主要的治療目標──肌肉和心臟細胞。

陳垣崇是成功將酵素送進肌肉和心臟細胞的第一人。他之所以能成功達陣的關鍵，正是找到了酵素進入細胞的「密碼」。

所謂「密碼」，指的是一個由醣類組成的基因標誌，它宛如一把鑰匙，酵素必須帶著它才能登門入室、順利進入肌肉細胞中。詭異的是，這個標誌一旦與酵素一起進入細胞後就消失不見，長久以來研究者始終無法找到這把開門鑰匙。

經過3年的觀察與測試，陳垣崇的杜克大學研究團隊終於找到了酵素進入肌肉細胞的密碼，只是找到後如何製造又是一個難題。經過大腸菌、酵母菌及果蠅細胞等各種實驗，都沒有辦法製造出帶有基因標誌的酵素，最後才在倉鼠細胞的培養液中，成功分離出帶有基因標誌的酵素，經過純化，注入體內可以通行無阻地到達肌肉與心臟細胞，在「龐貝氏症」病童身上發揮了分解肝醣的功效。

倉鼠細胞在培養液中分泌出帶有特殊標誌的酵素。

病鳥飛走了

倉鼠是陳垣崇研發帶有標誌酵素的幕後功臣；鵪鶉則是證明此一酵素有效的最佳拍檔。

陳垣崇指出，牛、鵪鶉和人一樣，都會罹患「龐貝氏症」，但在實驗用藥相當珍貴的情況下，他選擇以體積較小、藥物用量較少的鵪鶉來做動物實驗。

當時恰巧得知日本發現了罹病的鵪鶉，他立刻從美國把剛研發出來的酵素寄到日本進行測試。

沒多久，陳垣崇接到日本同事的電話，說有一個壞消息和一個好消息，問他想先聽哪一個？

「我心想，人無遠慮必有近憂，先聽壞消息好了，」這樣的選擇相當符合陳垣崇凡事謹慎的個性。

同事告訴陳垣崇，壞消息是──實驗中的鵪鶉不見了；而好消息是──經過酵素治療，原本無法站立、奄奄一息的病鳥，居然起身飛走了！

在鵪鶉身上進行的動物實驗，證實陳垣崇所研發的酵素具有療效且沒有後遺症後，人體實驗的最終考驗才將開始。

「龐貝氏症」是罹病人口稀少的罕見疾病，大藥廠對於這種俗稱「孤兒藥」、市場規模十分有限的藥品研發興趣不大。一直到1997年，陳垣崇透過現任辜公亮和信治癌中心醫院院長黃達夫引介，才獲得和信集團轉投資的Synpac藥廠贊助，進行第一階段的人體實驗。

然而，初期的人體實驗進行得並不順利。由於實驗對象是非常脆弱的小嬰兒，一個小感冒、或因食道肌肉損壞導致吞嚥困難、喝牛奶嗆到等等，就會引發肺炎，甚至造成意外死亡。有些案例則因給藥太晚，身體肌肉組織已經產生不能恢復的損壞，即使給予治療仍舊回天乏術。

再加上贊助藥廠以小規模實驗型的生產模式，產量十分有限，到了要擴大臨床實驗及大規模量產時，就難以應付。

2000年，Synpac藥廠將授權轉讓給了美國Genzyme大藥廠。2001年9月，原任職美國杜克大學醫學中心遺傳系主任的陳垣崇，也在中研院院長李遠哲的力邀下，毅然由美國返台接任中研院生醫所所長。

Myozyme進行第二期臨床實驗時，陳垣崇剛返台不久，他邀請台大醫院小兒部及基因醫學部主治醫師胡務亮的醫療團隊加入，參與包括美國、歐洲等9個醫學中心的跨國臨床實驗計畫。

經過第二階段人體實驗，陳垣崇得到一個結論：「早期發現早期治療，是成功的關鍵。」他指出，只要病童在出生3個月內的黃金期內開始治療，每個月固定給藥兩次，大部份的病童就能像正常人一樣的長大成人。

難以承受的風險

如今新藥誕生，在一片祝賀聲中，陳垣崇心中仍難掩遺憾。「我很替台灣感到可惜，」陳垣崇說，起初Myozyme是授權給和信集團在英國投資的藥廠Synpac，但做完第一階段人體實驗後，該藥廠決定不繼續投資而轉讓給美國的Genzyme藥廠，把已經成功在望的聲名與市場拱手讓人。

究其原因，研發製造新藥需要相當大的投資，在人體實驗階段，誰都沒有把握一定會成功，而台灣的製藥公司規模都很小，冒險大舉投資的勇氣當然比不上國際大藥廠。

雖然美國華爾街日報推估Myozyme具有10億美元的全球市場規模，但陳垣崇認為短期內不太可能，因為「絕大部分的病童都已經過世」。但放眼未來，龐貝氏症病童人數將不斷累積，且需要終生用藥。以基因突變引起、同樣需要終生補充酵素的「高雪氏症」為例，每位患者一年用藥約需六百多萬元台幣，藥廠在短短幾年內回本不成問題。

台灣將製藥授權拱手讓人固然可惜，但更值得關注的是，台灣生物醫學的研發能力。如果身在台灣，陳垣崇有沒有機會研發出龐貝氏症的解藥？換句話說，台灣是否具備研發新藥的環境與能力？

罹患「龐貝氏症」的鵪鶉肌肉軟弱無力（左），經過Myozyme的治療可以昂首舉翅，明顯恢復生氣。

不可能的任務？

針對這個國人關心的問題，陳垣崇表示，15年前或許不可能，但如今台灣的生醫水準已經具備研發新藥的能力，關鍵是，從研發成功到量產上市，仍有漫長而艱困的路要走，若不能堅持到底也是枉然。

主要的障礙，在於現行醫藥法規對於人體實驗的種種限制。人體實驗是新藥上市前必經的階段，在通過動物實驗、進行人體實驗前，必須向財團法人「醫藥品查驗中心」提出申請，然而，我國一直以來有個不成文的規定──通過美國藥物食品管理局（FDA）核可者，就能獲得快速審核，拿到衛生署藥政處核發人體實驗的許可。若未事先拿到此一「背書」，醫藥品查驗中心將會對新藥人體實驗的風險性、有效性、道德性等條件逐一審核，曠日廢時。

5月初，中研院院長李遠哲在Myozyme發表記者會上表示，過去台灣研發新藥實力不足時，需處處仰賴外國的查驗鑑定，如今學界、業界的能力已經提升，政府管理的配套措施也應該有所調整。

此外，現行的醫療法規對於醫療糾紛，除了民事賠償外，醫師還必須負擔刑事責任。對於結果難以預料的新藥人體實驗來說，無疑是相當大的風險，萬一實驗失敗，病人可以一狀告上法庭，醫生除了賠錢外還得坐牢。

在這樣不利的情勢下，台灣醫生難免對配合研發團隊進行臨床人體實驗有所顧忌，也大大阻礙了生藥科技的發展。

終極目標：基因治療

新藥研發成功，過去束手無策的「龐貝氏症」有了解藥，台大醫院隨即首開全球先例，為新生兒進行龐貝氏症篩檢。

陳垣崇指出，台大醫師胡務亮最近就篩檢出2名龐貝氏症兒，有幸能在出生第20天就開始給藥治療，將傷害減到最低。

陳垣崇研發龐貝氏症解藥的階段性工作已經完成，但卻未達最終目標。他指出，病童雖然有藥可治，但必須終其一生接受治療，即使目前健保已納入給付，對病患來說，時間和金錢仍是沈重的負擔，未來唯有發展基因治療，才能一勞永逸。

和其他疾病的基因治療研究相同，龐貝氏症也是卡在基因殖入患者體內後「存活不久」和「表現不佳」的兩大難題上。

「目前動物實驗已經可以成功地置入健康基因以取代缺損的基因，問題是外來基因置入後會遭到患者自體免疫細胞的攻擊，大約維持6個月左右就弱化而消失不見了，」陳垣崇坦承，龐貝氏症的基因治療還有一段路要走。

除了龐貝氏症外，在陳垣崇帶領下，中研院生醫所還分別與國內各大醫學中心合作，研究包括糖尿病、躁鬱症、年輕型高血壓、手部退化性關節炎、肥胖等非單一基因引起、外加環境因素的疾病，以及12種藥物不良反應計畫。這些罹病人口眾多、市場龐大、影響深遠的疾病，是未來幾年生醫所致力的方向。

Myozyme只是一個開端，但它已為台灣生醫科技譜出序曲，後續的篇章值得期待。

龐貝氏症小檔案：

龐貝氏症是一種罕見且嚴重的遺傳疾病，又稱為「酸性麥芽糖酵素缺乏症」或「肝醣儲積症」。患者因先天缺乏分解肝醣的酵素，使得多餘的肝醣堆積在體內，傷害全身肌肉功能。

龐貝氏症確實的盛行率未知，種族間亦有所差異，粗估約4萬名新生兒中有一人罹病。

龐貝氏症因發病年齡不同，分為「嬰兒型」及「晚發型」兩種，其中嬰兒型較為嚴重，常危及生命，罹病病童因肌肉無力無法行走，被稱為「趴趴兒」。

「晚發型」則從兒童時期到晚年都可能發生，其惡化較慢，個別差異很大，有人只是肌肉無力，有人則需要輪椅或呼吸器。

龐貝氏症兒的症狀有：嚴重肌肉無力、心臟肥大、舌頭肥大、肝臟肥大、呼吸困難，常在發病第一年死於心臟呼吸衰竭。晚發型的症狀主要在肌肉無力，行走及呼吸困難，心臟的功能通常是正常的。

生醫所未來研究重點

中研院生醫所主要的研究對象是人類的疾病，先後建立了8個小組：
．癌症研究組
．心臟血管研究組
．感染疾病研究組
．神經科學研究組
．流行病學與遺傳研究組
．結構生物學研究組
．細胞與訊息傳遞研究組
．生物資訊研究組

生醫所累積多年的研究成果，將疾病與基因體研究接軌是未來的努力方向。
未來5年內，生醫所的「基因體醫學研究」重點分以下3個階段：
致病新穎基因與標的的篩選
致病基因功能的鑑定與分析
探討基因作為治療疾病的工具