生命科學的登月計畫──人類基因體定序

今年五月八日，由台北榮總和陽明大學多位教授共同組成的「榮陽團隊」正式宣佈，進行兩年的「人類基因體千萬鹼基定序計畫」初稿完成。

榮陽團隊的成果獲得一致的讚揚與好評，媒體也紛紛大篇幅報導，引發大眾對基因體計畫的關心與好奇。

基因體計畫對生命科學具有重大的影響性。生物技術中心經理江晃榮指出，繼四○年代導致原子彈發明的「曼哈頓計畫」、六○年代使人類登上月球的「阿波羅計畫」後，有人將九○年代的基因體計畫視為「生命科學的登月計畫」。

國家衛生研究院院長吳成文也以「史上最大的革命」來形容基因科技，他指出：「過去四十年來，分子生物學與基因工程的誕生，使得生命科學改觀。」

五月八日，榮陽團隊宣佈提前完成人類第四號染色體千萬鹼基的排序初稿，並從中找到兩個具有特異表現的基因。（榮陽團隊提供）

不朽的記錄

在基因體定序計畫中，人類基因體和水稻基因體的定序是最受矚目的兩大目標。

一九九○年開始，美國國家衛生院和英國衛爾康基金會主導的人類基因體計畫正式展開。此一由美、英、日、德、法、中（大陸）為首，十八個國家共同合作的計畫，原訂在二○○五年完成，由於來自私人賽雷拉基因公司的激烈競爭，使得跨國家團隊全力以赴，速度加快，可望提前在二○○三年前完成精確圖譜。榮陽團隊在兩年前開始參與第四條染色體的部份定序工作。

此外，國際上第一個大規模糧食作物基因序列研究計畫──「水稻基因體序列分析國際合作計畫」，也預計將在二○○三年前破解水稻的基因密碼，希望從中找到解決未來糧食短缺的方法。

此一計畫由日、英、法、美、新加坡、大陸、泰國、加拿大、印度、南韓、台灣共同合作。中研院植物所在去年二月加入該計畫，負責水稻第五條染色體的定序。

「這是歷史上可以永垂不朽的記錄，」中研院植物所所長蕭介夫指出，參與國際水稻基因體計畫不但有助學術地位、形象的提昇，同時可以享有技術交流、取得第一手資料的好處。

不過，參與人類基因體計畫的榮陽團隊就沒有這般幸運。如同台灣無法加入聯合國，榮陽團隊的努力和成績在國際上也沒有得到應有的肯定，但陽明大學遺傳學研究所教授蕭廣仁說：「我們努力證明我們有這方面的能力，盡責任做我們該做的，如此而已。」

資料來源：榮陽團隊

探索生命之鑰

究竟什麼是基因體？

生命的遺傳單位──染色體，是由雙螺旋的去氧核醣核酸(DNA)纏繞而成，DNA是組成細胞遺傳訊息的化學物質，含A、T、G、C四種鹼基，以A─T，G─C的方式配對，基因體計畫就是要破解由這四種鹼基組成的遺傳密碼。

以人為例，人類有二十三對染色體，三十億個鹼基。榮陽團隊選擇的第四條染色體約有兩億個鹼基，榮陽針對其中一個片段(q22-q24)的千萬個鹼基進行定序。

陽明大學遺傳學研究所教授周成功指出，當初之所以選擇第四號染色體，是因為台大內科教授陳培哲研究發現，肝癌患者第四號染色體常有缺陷或變異，而肝癌又是台灣癌症第一大死因，於是選擇破解第四號染色體。

至於水稻，有十二條染色體，四億三千萬個鹼基，規模約為人體的八分之一。中研院植物所研究員鄔宏潘指出，中研院水稻基因組選擇破解第五條染色體，是因為第五條染色體的基因標誌比較清楚，而且不是太長，更重要的是它含有抗病基因、與醣類代謝有關的基因、儲存蛋白質的基因、酵素、光合作用等相關基因在其中，有希望找到台灣水稻重大疾病──白葉枯病的遺傳因子。

中研院的醇融蛋白基因轉殖稻，已成功培育出第三代，即將進入田間試驗階段。（邱瑞金）

基因體時代

基因體定序工作的一大特色是──團隊合作模式。無論是由榮總和陽明大學合組的「榮陽團隊」，或中研院植物所的水稻基因組，都是組合不同專長的團隊模式。

「靠一個人的時代已經過去了！」中研院植物所研究員陳慶三說。

中研院水稻基因組成員包括：研究水稻多年、具有基因遺傳工程、分子生物及生化分析專長的陳慶三；研究水稻多年、定序分析經驗豐富的周德源、邢禹依；對水稻種源、遺傳資訊方面有深入瞭解、擅長電腦分析的鄔宏潘，加上研究植物基因功能頗有成就的所長蕭介夫領導推動。

榮陽團隊的人類基因體定序工作是由榮總教學研究部研究員周成功、張泰階，陽明大學教授蕭廣仁、蔡世峰、楊永正等五位主要成員與三個實驗室的四十多位助理共同完成。

基因體定序是非常精細、繁瑣、重複性高的工作。負責排序工作的蔡世峰指出，榮陽團隊每個鹼基定序步驟都重複做十次，因為重複性越高，漏洞、間隙越少，排序的連續性也越高。他指出，與美國的基因排序相較，榮陽的連續性高出五倍，美國排出來每百個鹼基中有十到二十個間隙，榮陽只有三到五個。

實驗室定序反應出來後，最後交由電腦排序，組合成染色體的序列。

榮陽團隊中負責基因體分析的楊永正指出，生物資訊的特點是量大、長度長、重複性高。「有用的資訊隱藏在許多雜訊中，如何管理、分析大量的資訊，以加速生物與醫學的研究，是後基因體世代的重要課題。」

榮陽團隊在一千萬個鹼基中，共尋獲了兩百多個基因。楊永正分析，其中有三十個是已知基因（資料庫已有資料），一百五十六個預測基因（資料尚不完整），而最令研究者感興趣的是發現三十六個過去沒有任何資料的程式預測基因。驗證它的存在、瞭解它的功能將是後續重要的工作。

電腦預測的結果需進一步實驗驗證。陽明大學生物醫學技術研究所副教授張泰階負責電腦分析結果的鑑定。張泰階指出，目前已從程式預測基因中發現兩個有特異表現的基因，其中一個基因在十個肺癌、乳癌、胃癌患者的癌組織上，有七個看到它出現。此一重大發現，是未來繼續研究的目標，「生物醫學疾病走向擺在第一位，」張泰階說。

中研院植物所水稻基因體團隊，正極力尋找有用的遺傳因子，以解決台灣水稻容易罹患的白葉枯病。（邱瑞金）

見樹亦見林

「基因體研究是二十一世紀最重要的研究方法，」周成功指出，上、中、下游的流程，不同專長的結合，榮陽團隊已經建立了研究的方法和架構，「此後有關任何生物基因體，只要有經費，我們都可以作。」

榮陽團隊基因體定序的實力不容小覷。陽明大學遺傳學研究所教授蕭廣仁指出，目前全世界一年能定千萬鹼基的單位只有二、三十個，榮陽團隊是其中之一。蔡世峰也指出，榮陽團隊在人類基因體定序上的產值佔全球的千分之三，與德、法及中國大陸產能相當，榮陽的基因體定序能力緊追參與人類基因體計畫的六國之後，應可排名全球第七。

然而，基因體定序能力究竟有什麼重要性？

基因體資料庫是基因體研究的基礎。近年基因研究由傳統的單一基因研究進入到多基因的基因組學研究。蔡世峰表示，單一基因研究並非不重要，但過去有「見樹不見林」之虞，一旦基因體排序完成，基因與基因間的關連會更加清楚。

國家衛生研究院院長吳成文也指出，我國在人類基因體定序工作中不能缺席，因為種族有生物差異，我們必須建立本土的基因體資料庫，才能進一步研究本土的好發疾病，如肝癌、鼻咽癌等等。

水稻共有十二條染色體，由十幾個國家分工合作，中研院水稻基因組負責第五條染色體的解碼定序。（中研院植物所提供）

基因戰爭開打

人類基因體的定序結果必須向國際註冊，同時在網路上公佈，成為公開的研究資源。不過公開的只是鹼基排列方式，後續發現的基因以及基因和疾病的關係等等研究，則屬於私有財，是研究者的智慧財產，可以申請專利。因此，基因圖譜排序完成，非但不是工作的結束，反而是基因功能研究競爭的開始。

蕭廣仁表示，基因體定序只是畫出染色體上所有的圖譜，但此一圖譜有如在人造衛星上看地球，還是天書一本，必須以基因圖譜為工具，進一步解開其中內藏的資訊與疾病的關連才是科學家研究基因的目的。也因此基因體研究背後隱藏著無限的商機和利益。

以人類基因體為例，基因圖譜之謎一旦解開，許多過去不治的遺傳疾病、免疫功能不全性疾病或是癌症，都有治療的希望。

特別是單一基因缺陷的疾病，據估計，約有五千種人類的疾病包括亨丁頓舞蹈症、海洋性貧血、玻璃娃娃等等，是由單一基因變化引起的，基因治療未來可望取代現階段骨髓移植等療法，大大提高疾病的治癒率。

基因治療近年來是眾望所寄，希望它能為目前束手無策的疾病帶來一線生機。

然而，去年九月，美國一名十八歲青年在基因治療實驗中死亡，引發基因治療種種爭議，有的研究計畫幾乎停擺，幸而，今年四月法國研究人員宣布使用基因療法有效治療三名遺傳性免疫不全疾病（泡泡兒）男嬰，是近十年全球四千多個基因治療案例以來，首次重大突破，又使人們對基因治療燃起希望。

相同地，水稻基因體解碼也具有火車頭的帶動作用，將可帶動其他相關領域的發展。

蕭介夫指出，糧食不足是未來面臨的重大課題，而稻米是亞洲地區最重要的糧食作物，也是世界上僅次於小麥、產量第二高的糧食作物，重要性不言可喻。解開水稻的基因密碼，是研究疾病防治、改善品質、增加產量的基礎。

除此之外，水稻基因解碼，可以加速對其他作物的瞭解。

中研院植物所研究員邢禹依指出，水稻的基因體是所有作物中最小的，小麥的基因體足足比水稻大三十七倍，甚至比人體還大。而多數禾本科植物的基因序列很相似，因此，解開水稻的基因體後，對高梁、玉米、甘蔗等作物都有幫助。

基因體定序必須要靠團隊合作，蔡世峰與其實驗室成員是負責排序的功臣。（邱瑞金）

榮耀後的隱憂

值得注意的是，榮陽團隊、中研院水稻基因組近年在基因解序成就非凡，但榮耀背後，其實有許多不為人知的隱憂，可能導致台灣在未來基因科技競賽中失利。

「台灣正快速喪失過去八年來辛苦建立的相對領先地位，」蔡世峰指出，兩年多前台灣開始籌備參與基因體排序，然而過去十八個月來，世界各國的腳步加快，不僅時程縮短、投資也增加，但台灣卻沒有隨著局勢變動適時地調整步伐。「礦山中有很多寶藏，當別人都開始用新的設備開挖時，我們還是同樣的隊伍，還在用傳統的工具，」蔡世峰如此形容台灣現階段的生物科技研究。

工欲善其事，必先利其器。由基因體定序設備的投資就可以一較長短。蔡世峰曾為文指出，在過去一年內，全球已經裝設上千部的新型毛細管電泳定序儀，台灣只佔其中一部。海峽對岸一年前才開始基因體定序計畫，目前已擁有四十部新型設備，並且在短期內計畫擴充到百部。

除了先進的設備外，基礎研究成果也是評斷的指標。

周成功指出，科學界最權威的「自然」與「科學」雜誌，每年共發表兩千多篇論文，過去五年來，台灣只有一、二篇，生物醫學界甚至連一篇都沒有。「我們整體產量差太遠了，」周成功說，全台灣的分子生物學研究比不上美國一所一流的大學，「落後就必須承認、面對，否則就是自欺欺人。」

（上、下）基因體定序工作相當精密、繁瑣，圖為以探針取菌落置入養菌盤與製備質體的過程。（邱瑞金）

放牛吃草？

在生物科技領域，台灣究竟要扮演什麼樣的角色？這是根本問題，也是有關單位要認真思索的問題。「再不加油就出局了！」周成功語重心長地表示，政府、學術界必須面對自己落後的事實，想辦法迎頭趕上才是解決之策。

中研院院長李遠哲在行政院第四次生物技術產業策略會議致詞時表示，發展科學研究有兩大策略，一是放牛吃草，提供經費讓科學家自由進行研究；另一種是組織一個龐大的團隊，往重要的方向拚命地追趕。國科會目前採取的是放牛吃草的方式，但養牛的面積太小、牧草太少，每頭牛都吃不飽。

蕭介夫指出，國外產業界投資研究計畫的風氣很盛，在這方面台灣產業界較保守，單靠政府有限的經費，實難有突破。好在最近李遠哲已向企業界募集近三十億的資金，擬發展中研院的尖端科技，包括人類與植物的基因功能研究。

「向上提昇或向下沈淪，」蔡世峰引今年總統大選以來最熱門的口號說，台灣目前基因體研究正面臨成敗的關鍵時刻。在全球各界正為人類基因體草圖完成歡欣鼓舞的此時，榮陽團隊成員心中想必五味雜陳。

中研院基因轉殖實驗室中，正在培育阿拉伯芥、馬鈴薯、水稻、菸草、蕃茄、木瓜、苦瓜、文心蘭，及素心蘭等基因轉殖植物。（邱瑞金）

基因轉殖的方式有兩種，圖為用基因槍將基因打入細胞中，另一種是以載體帶入（細菌或病毒感染）。（邱瑞金）

生物科技的研究、開發亟需產業界投入，生技中心經理江晃榮正在金融界投資講習會剖析生物科技未來的發展新趨勢。（邱瑞金）

生物科技產業前景看好，各種健康食品、藥品，現在都想辦法與生物科技沾上一點邊，以求大發利市。（邱瑞金）