陳定信的B肝聖戰

台灣從1960年代對它一無所知，到累計已減少50萬名B肝帶原者，並阻斷代代相傳的魔咒，成為舉世矚目的典範。

其中，投入最深、貢獻最大的關鍵性人物，非前台大醫學院院長（8月卸任）、肝炎研究中心教授、消化內科權威陳定信莫屬。

「這棵是柚子樹、這棵是台灣欒樹，」穿梭在現已成為婚紗攝影景點的台大醫學院舊址，64歲的陳定信興致勃勃地介紹著園中每棵樹，如數家珍般充滿感情。

醫學院中有幾棵老樹伴隨陳定信一路從青澀的醫學院學生，到地位崇高的醫學院院長。陳定信也彷彿一棵扎根於此的老樹，是土生土長的本土「醫生科學家」，被譽為「肝炎之父」。除了兩次短期出國受訓外，他不曾放洋拿學位，甚至連碩士學位都沒有。

憑著「在對的時間，做對台灣最有貢獻的事」的一股傻勁，陳定信將心力投注在危害台灣最嚴重的B型肝炎防治上，不僅「一雪國恥」，還因此享譽國際。

陳定信與肝炎對抗，並非出於偶然。早在他小學6年級時，就曾因罹患「A型急性肝炎」（日後推測）在家休養了一個月；就讀台大醫學院4年級時，父親又不幸罹患肝癌驟逝。兩度與病魔交手，一次尚懵懂無知，一次則束手無策，陳定信因此立下誓言，將來要研究肝病，制服這個可怕的病魔！

受完住院醫師訓練後，陳定信選擇走研究之路，師承當時台大肝病權威──宋瑞樓教授，從此一頭栽入肝病研究的領域中。

臨床上遭遇的難題，必須在實驗室裡尋求答案，陳定信扮演的是「科學家醫生」雙重角色。

沈默的心「肝」寶貝

或許是基因惹的禍，長久以來，肝病一直是亞洲盛行的「本土病」，肝癌更是台灣、中國大陸、泰國、韓國最常見的腫瘤。在國人10大死因中，就有兩項與肝脫不了關係──癌症（其中肝癌佔第一位）與慢性肝病，由此可見肝病研究和防治在台灣的重要性。

肝重量在1,400-1,600公克左右，是人體中最大、最重，也是功能最多的器官。舉凡人體中蛋白質的合成、醣及脂肪的代謝、製造「凝血因子」、提供肌肉動能、解毒……等，都要靠它。

身體中這麼重要的「心肝寶貝」，在細胞遭到破壞時，卻常常不痛不癢，讓人不知不覺。

陳定信指出，肝因為感染、受傷而發炎時，9成的人毫無症狀，只有一成的人會有倦怠、食慾不振、噁心、嘔吐、上腹微痛、發燒黃疸等輕微症狀。肝雖然有再生功能，但當肝反覆、嚴重發炎到超過本身的修復能力時，就好像腳底一再起水泡會磨出厚繭一樣，大量結締組織異常增生、過度沈積的結果，會導致肝臟組織纖維化，也就是俗稱的「肝硬化」，肝的功能也一步步喪失。而人一旦感覺不對勁時，肝通常已經損傷得非常嚴重，甚至回天乏術。

「保肝的最佳良方就是避免傷肝，」陳定信指出，病毒、酒精、藥物中毒、化學藥品、食品污染等都會傷肝，而其中最常見、影響最大的是病毒感染。

病毒性肝炎依病毒的種類，可分成A到E5種類型，其中A、E屬於「病從口入」型，是經口傳染（多為急性發作），B、C、D則屬「你儂我儂」型，是經由血液、體液傳染，較容易變成慢性肝病。

經由食物或飲水傳染的A型肝炎，在個人飲食習慣和衛生條件較差的二十多年前， 99％的台灣成年人體內都有A型肝炎抗體（表示曾經感染而已痊癒），可以說幾乎是人人都「中過獎」。

D型肝炎不能單獨存在，必須與B肝病毒「共生」，因此，防治B肝也就順帶達到防治D肝的成效。至於臨床症狀與A型肝炎類似的E型肝炎，在台灣不多見，屬於自癒型、死亡率甚低的疾病，因此投入的相關研究不多。

今年2月，陳定信以「與肝炎奮戰」為題，在中研院分享台灣肝炎防治的經驗，呼籲國人勿對早期的無症狀掉以輕心。

不想要的「世界第一」

肝炎，早期稱為「黃疸病」。

在20世紀上半期，人們對於肝臟的病變所知十分有限，僅能從流行病學的研究得知肝炎具有傳染性。

5種病毒性肝炎中，B型肝炎因會形成慢性肝病，對肝臟的影響最為深遠。研究發現，台灣有高達8到9成的慢性肝病和肝細胞癌，是肇因於B肝病毒（HBV）的慢性感染。

放眼全世界，有三分之一的人口感染過B型肝炎；其中約5％、近3.5億人因免疫力不足或體質因素，無法自然痊癒，而成為慢性帶原者。

1965年，「澳洲抗原」（亦即B肝病毒的表面抗原）被美國布倫伯博士發現，開啟了病毒性肝炎的研究。1969年，台大宋瑞樓教授也開始投入台灣B肝研究。1972年，受完住院醫師訓練的陳定信，加入宋教授的B肝研究行列。

從對B型肝炎病毒一無所知，慢慢找出傳染途徑、防治方法，一層層揭開B肝的神秘面紗，陳定信發揮了他鍥而不捨的研究精神。

首先，有了檢驗B肝的「標記」後，研究團隊開始著手進行台灣B肝檢驗。小規模的檢驗卻有驚人的發現：「台灣B肝感染率是世界第一！」為確保不是檢驗時污染造成的誤差，陳定信甚至清洗燒杯，重新再做一次，結果還是一樣。

為了降低檢驗成本，宋瑞樓派陳定信赴日學習準確度高又便宜的「血球凝集」檢驗法。沒日沒夜地拚了4個月、瘦了8公斤，陳定信帶著新技術回到台灣，開始投入大規模篩檢，以便瞭解B型肝炎在台灣究竟有多普遍。

檢驗結果令人震驚，「20歲左右，約有7成的人被感染過；到40歲時，感染率更高達9成！」陳定信指出，相較於當時美國約15％、日本30％，台灣的感染率實在高得驚人。更可怕的是，其中高達16％、總數約300萬左右的人會成為慢性帶原者，比全球平均的5％高了3倍。

台灣有300萬名B肝帶原者，潛在肝癌人口高達180萬人，對社會家庭都是很大的衝擊。

B肝大解密

找到台灣肝炎的「罪魁禍首」後，傳染途徑是接下來要解的謎。

B型肝炎有4種亞型，陳定信在調查中發現，在各省籍雲集的台灣，華北人到了台灣，身上的B肝病毒卻還是華北亞型，甚至連他們在台灣土生土長的子女也都屬同一亞型，由此推知，台灣B肝的主要感染源不是來自大環境，而是家庭。

藉由病患家屬，陳定信一路往上追，畫出了一個個「家庭傳染途徑圖」，破解了傳染途徑之謎──台灣B肝最大感染源竟是母親分娩、胎兒經過產道時所造成的「垂直感染」。

然而，B型肝炎為什麼會導致肝硬化及肝癌？為了從「蛋白質研究」進一步深入到DNA的研究，宋瑞樓二度送陳定信出國進修新興的「分子生物學」。1979年，在美國國家衛生研究院進行一年的研究後，陳定信證實──肝癌組織中的確出現被B肝病毒基因「嵌入」的現象，至於為何如此？仍待進一步研究。

知道肝硬化、肝癌與B型肝炎有關，又知道了主要的傳染途徑，那要如何預防呢？

在陳定信等人的疾呼奔走下，1981年，行政院通過了「B型肝炎防治計畫」，台灣與B肝正式開戰──國科會負責相關基礎研究，教育部負責研究及衛教人才培育、衛生署負責推動防治措施，一場B肝防治大戰如火如荼地展開。

感染肝炎時，9成患者沒有症狀，唯有透過血液篩檢，才能及早找出慢性帶原者，及早治療。

也是台灣經驗

1984年，台灣首開先例，展開全世界最大規模的B型肝炎疫苗預防注射。先從產前篩檢開始，針對帶抗原產婦的新生兒著手，到1986年，擴大至所有新生兒，並逐步擴展到學齡前兒童、學齡兒童及帶原者家屬。

身先士卒，風險及反對聲浪難免。「全世界都沒有人這樣做，為什麼我們要先做？是不是研究者想出名、想牟利？」「歐美國家的新生兒不用打預防針，為什麼台灣新生兒要當白老鼠？！」質疑的聲浪排山倒海而來，卻沒有動搖過陳定信的信心。

「每天看著病人吐血、漲腹水，痛苦的死去，實在於心不忍，」陳定信指出，當年推行B肝防治的，多是第一線與病人接觸的臨床醫師。「雖然有人擔心疫苗的副作用，但理論上的推測，不敵它對帶原者的重大危害，」陳定信說。

為什麼選擇從新生兒著手呢？

「如果你清楚台灣B肝的高盛行率和特殊的傳染途徑，自然會要及早截斷母子間的傳遞，」陳定信指出，風土民情不同，各國防治的方法當然也不同。國外B肝感染多在青少年時期，經由性行為等親密接觸而「水平感染」，他們若在嬰兒身上施打B肝疫苗，彷彿是「要老太婆吃避孕藥」般，多此一舉。

母子間「垂直感染」是台灣B肝的主要傳染途徑，嬰兒期的疫苗注射是截斷此途徑的唯一方法。

代代相傳？

進一步分析，台灣的B肝感染半數以上在幼童時期發生，其中一半是出生時經由母親「垂直感染」，另一半則屬兩歲前的接觸感染。當年台灣有15∼20％的孕婦是B肝帶原者，如果不阻斷此一傳染途徑，將會「代代相傳，永垂不朽」。

「B肝若能自然痊癒，產生抗體，則後遺症不大，因此主要防治重點是放在慢性帶原者。而感染的年齡，正是決定是否成為慢性帶原的主要因素。」陳定信指出，B肝在年齡越小的時候感染越沒有症狀，但也越容易變成帶原者。帶原者在二、三十歲時慢慢出現肝炎疾病，到四、五十歲又可能轉成肝硬化、肝癌等致命危機，總計帶原者罹患肝癌的比例竟高達6成，等於每10位就有6位。以全國300萬名帶原者計算，潛在肝癌人口竟高達180萬人，對社會及醫療體系的衝擊可想而知。

但由於感染B肝病毒的後果不像小兒麻痺症狀立即可見，對於二、三十年後的威脅，人們的感受並不深刻，甚至半信半疑。於是衛生單位必須一再說明，讓民眾瞭解肝炎防治的重要性。

以「臨床試驗」名義進行的大規模B肝疫苗注射，算是台灣公衛史上的第一宗，在當時由於臨床試驗的相關規定、法律都付之闕如，所以連「受試者同意書」都是陳定信自己翻譯的。雖然沒有強制性，但民眾的接受度相當高，施打率從一開始的90％，到今天達95％（台北市約98％），扣除早產兒、先天性疾病等不適合施打者，真正拒絕的很少。

「政府、公衛人員、醫生、民眾配合得非常好，幾乎可說完美無缺，」回顧台灣的B肝防治計劃，陳定信給予百分之百的肯定。但他也坦言，這個計劃如果今天才執行，在人權、醫療風險等多方考慮下，不會這麼有效率。

感染肝炎時，9成患者沒有症狀，唯有透過血液篩檢，才能及早找出慢性帶原者，及早治療。

戰勝全民公敵

在雷厲風行、全力作戰下，20年來，台灣在B型肝炎的防治上已獲得顯著的成效。

推估20年來，台灣B肝帶原人數從300萬人下降到250萬人，減少了50萬人。

此外，台大小兒科每5年進行一次血清流行病學調查顯示，我國18歲以下兒童的帶原率急速下降，到2004年已經降到0.6％以下；兒童肝癌的發生率也減少了75％以上；預計2004到2014年，新生代台灣人慢性B肝患者的比例會減少85％。

「預期1984年以後出生的下一代，B肝帶原率會低於0.1％，台灣將逐漸擺脫B型肝炎的陰影，」陳定信說。

台灣的經驗，成為全球B肝防治的典範。根據聯合國2002年統計，目前已有128個國家起而效尤，也開始全面、大規模地施打B肝疫苗。

「但他們很難像台灣做得這麼徹底，」陳定信表示，台灣因具備了幅員小、政府重視（當年列為8大重點科技）、公共衛生系統健全等天時、地利、人和條件，才能有這麼完美的演出。

仍是「國病」

雖然台灣在B型肝炎防治上打了勝仗，但與「國病」的對抗尚未終結。截至目前，肝病仍居國人10大死因中的要位。

由於B肝病毒HBV十分頑強，一旦感染，治療方面的進展有限。目前雖然已開發出多種藥物，例如干擾素α及各種核r酸類似物，但前者副作用多，後者易有抗藥性，治療效果不佳。

「台灣肝癌患者的平均發病年齡是54歲，但通常在幼年時期就已經感染B肝，」如何從廣大帶原者中找出這6成罹患肝癌的高危險群，是醫界目前面臨的問題。

從搖滾歌手薛岳、ICRT電台DJ大衛王，到知名大廚傅培梅，多在人生的顛峰時期因罹患肝癌不幸過世；而同是B肝帶原的前陸委會主委蘇起、立委高金素梅，卻幸運地在發現肝癌後，切除腫瘤、慢慢復原。

同樣是B肝帶原者，為何有不同的命運？

陳定信指出，研究已知，血中病毒濃度較高者（10,000HBV/每毫升以上），發生肝癌的比例較高。

除了病毒量外，宿主的基因體也是關鍵因素。「病毒與宿主之間基因體的互動因人而異，目前僅得知肝細胞被病毒破壞較嚴重的，發生肝癌比例較高。至於為何有些人破壞較嚴重？有些人卻可以終身帶原不發病？仍是待解之謎。」

目標──第二號殺手

台灣慢性肝炎、肝硬化和肝癌的病人，80％以上是由B型肝炎引起，其餘約15％則是C肝引起，還有一部分病人是B肝再加上C肝。

在B肝防治已達到目標後，第二號殺手──C型肝炎也日益引起重視。台灣目前約有40到50萬名C肝帶原者。

C肝病毒由於「善變」，疫苗開發困難，只能從切斷感染途徑下手。所幸，C肝病毒傳染力沒有B肝來得高，主要的傳染途徑是透過打針、輸血等直接方式，因此很容易阻斷。

陳定信與財團法人「行政院生物技術開發中心」協力開發出本土的C型篩檢試劑，從1992年開始，在全國各捐血中心抽血時，順帶為捐血人進行C肝病毒篩檢。以輸過血者15∼20％的感染率來推估，每年因此有效減少5,000人因輸血而感染C型肝炎。

此外，C肝治療效果較佳，6種基因型中，有4種可以使用干擾素，加上雷巴威靈（抗生素藥物）治療，治癒率高達9成。1991年，台大醫院首先開發出此種合併療法，現已成為世界各國C肝治療的標準模式。

打造肝病研究重鎮

從1984年開始，台灣首批施打B肝疫苗的孩子，今天已經23歲了。現在他們身上已測不到抗體，因此有人擔憂：疫苗的保護力是否仍持續存在？

「我們也在密切注意中，」陳定信指出，測不到抗體不代表沒有抵抗力，從結果來推斷比較準確，而目前衛生署的監測系統並沒有發現肝炎發生率有增加的現象。

在對抗B型肝炎的戰役中，陳定信寫下了輝煌的戰績。只是，這場戰爭仍未結束，面對狡猾多變的病毒、機轉未明的致病原因，他仍要繼續奮戰。

「為何年紀越小感染B肝，成為慢性感染者的機會越大？C肝又為何相反？慢性感染為什麼會引發纖維化及肝硬化？為何肝硬化又容易轉為肝癌？肝癌治療後的再發率為何居高不下？」待解之謎仍不少。

「除了過去蛋白質、病毒抗原及抗體的基礎外，現在加上基因組成來看待這個問題，」陳定信表示，未來希望能進一步瞭解、阻斷疾病的過程。他堅信，在自己有生之年，可以親眼見到成果。

半生奉獻給B型肝炎防治的陳定信彷彿一棵生於斯、長於斯的大樹，未來他還要在肝炎研究領域中，繼續帶領、庇蔭著學生，守護台灣這塊土地上的子民。