預知疾病紀事──後基因時代的個人化醫療

後基因時代來臨，你對基因，特別是承載遺傳密碼的神秘化學結構DNA有多少了解？

所謂DNA，指的是人類四十六條染色體上四種鹼基所形成的雙螺旋序列。人類基因體中約有三十億對鹼基，但大部分都是所謂的「垃圾」，估計有作用的基因僅約三萬五千個。對這三萬五千個人類生命密碼，科學家們埋首鑽研，但所知依然十分有限，更遑論破解。然而，在浩瀚的基因世界中，雖然只是抓到了一些線索，醫療型態仍因此起了變化......

族群不同，基因也有所差異。如何避免種族優越和基因歧視，是當前基因熱潮下必須審慎思考、認真面對的問題。

從天擇到人擇

藉由胚胎的基因篩檢，現代醫學已能將生產過程中的不確定性與不良率減到最低。不過，這種「人擇」的優生思考，也引發部分人士違反自然、違背上帝旨意的疑慮。

根據推測，肇因於單一基因異常的疾病約有七千種，大部分都屬於罕見疾病，也都還不知道基因的確切所在位置。

目前台灣能在產前診斷出來的單一基因疾病約二十多種，包括：海洋性貧血、亨丁頓舞蹈症、侏儒症、龐貝症（肝醣貯積症）、脊髓性肌肉萎縮症、裘馨式肌肉萎縮症、血友病、蠶豆症、先天性紅綠色盲、先天性耳聾......等等。其中有些疾病並不嚴重，例如缺乏「葡萄糖─六─磷酸鹽去氫酵素」、可能引發溶血反應的蠶豆症，只要避免某些特定的藥物和食物即可生活如常，做產前基因診斷的意義不大。

台大婦產科醫師柯滄銘表示，國內現行的產前基因診斷，原則上是針對嚴重的、在可預見的將來無法治療、會造成身心方面很大負擔的疾病，篩檢出來後可以儘速終止懷孕、避免悲劇發生。至於輕微而不影響生活的遺傳性疾病，原則上是不做檢測的。

台灣目前產前基因診斷以「海洋性貧血」為主，約佔總量的九成。據估計，全世界有三億名海洋性貧血患者，光是台灣就有一百四十萬名「帶因者」。柯滄銘指出，海洋性貧血又分為甲型和乙型，夫妻如果為同型的帶因者，下一代將有四分之一的機率罹患重型貧血，不但影響血紅蛋白的合成，缺少血紅蛋白，連帶地血紅素和血液攜帶氧的能力也會受影響，必須仰賴定期輸血或骨髓移植治療。

海洋性貧血的基因在一九七八年就已經找到，衛生署在一九九一年推動孕婦海洋性貧血篩檢，估計國內每年約篩檢一千多名個案。柯滄銘表示，由於國人的配合度越來越高，每年生下重型貧血的數字大幅降低，二十年前每年有近四十位患者出生，近年則不到四位。

新生兒才剛出世，就得先經過一次基因篩檢的洗禮，民國七十四年起，初生嬰兒五種代謝疾病的全面篩檢，堪稱是台灣最大宗的基因篩檢工程。（邱瑞金攝）

生命中難以承受之重

無庸置疑地，產前基因診斷的確幫助不少遺傳疾病患者在生育下一代時，降低了過去所不可預測的風險。

有位罹患侏儒症的先生娶了一位外籍新娘，因為侏儒症是顯性遺傳，下一代有一半的機率是侏儒兒。他們所生的第一胎不幸遺傳了侏儒症，於是第二次、第三次懷孕都小心地做產前診斷，並驗出侏儒基因而終止懷孕，直到第四次懷孕，檢查結果正常，孩子健康生下來，夫妻倆欣喜異常。

不過，有些遺傳疾病的嚴重度難以預知，特別是顯性遺傳的基因變化更大，即使經過篩檢，留或不留仍是千萬難，其中神經性纖維瘤就是一個最好的例子。

柯滄銘指出，神經纖維瘤是一種常見的神經科單一基因顯性遺傳疾病，大約有六成的患者病狀輕微，二成的人可以手術矯正，其餘二成則症狀非常嚴重，大大影響患者的生活品質和生命。由於神經纖維瘤的嚴重度取決於致病基因第二次突變的類型，但基因突變型非常複雜，能以基因定序的方法找出突變處的機率只有一半，因而難以預知其嚴重度。

一般而言，產前診斷如果證實有遺傳疾病，百分之九十九的父母都會選擇拿掉，但也有少數例外，其中有位個案篩檢結果不正常，但案主因不願放棄轉而求神問卜，乩童告訴她小孩是正常的，「她寧願相信乩童，也不相信科學，這就是我們無能為力的地方，」柯滄銘感嘆。

除了遺傳疾病的篩檢外，近年DNA也在親子鑑定上發揮了功能。一位國三的孩子，因為爸媽和弟弟都有與臉頰相連的隱性耳垂(aa)，只有自己一個人是分離的顯性(AA或Aa)，證諸生物課本──兩個隱性不可能生出顯性的下一代，於是他懷疑自己是父母抱錯的。過去這種疑問只能埋在心底，無從查證，如今只要做DNA鑑定，結果立現。他們一家四口到柯滄銘婦產科診所做親子鑑定，最後證實孩子沒抱錯，他們的確是一家人。

「教科書上的資訊是錯誤的，」柯滄銘說，耳垂如何遺傳？是否為顯性？如何表現？科學家至今仍無定論，實在不宜編入教材，徒增不必要的困擾。

「龍生龍、鳳生鳳，老鼠的兒子會打洞」，這雖是一句打趣的俚語，但卻充分表達了基因的遺傳特性。

新生兒的洗禮

除了產前的遺傳診斷把關，新生兒在出生後立即得面臨另一次基因篩檢的洗禮。

我國從一九八五年七月展開全面性新生兒篩檢，項目包括：苯酮尿症、高胱胺酸尿症、半乳糖血症、葡萄糖─六─磷酸鹽去氫酵素缺乏症（俗稱蠶豆症）、先天性甲狀腺功能低下症等五種疾病。台大、榮總等醫學中心使用串連質譜儀，每年為約二十萬名新生兒篩檢代謝疾病，是目前台灣最大宗的基因篩檢工程。

除此之外，還有二十幾種代謝疾病可以檢測出來，但礙於經費龐大、發生率甚低，及可能尚無治療方法等因素，篩檢的價值不高，衛生署未列入補助篩檢的項目，民眾若有需求可以自費篩檢。

中研院生物醫學研究所所長陳垣崇指出，和胚胎篩檢不同的是，先天性代謝異常的疾病可以透過早期發現，給予適當的治療或預防，嬰兒即有機會正常成長，或將其後遺症減低。以國內發生率約三萬四千分之一的苯酮尿症為例，若在新生兒期即給予適當的飲食控制，則預後良好，智商也可達正常人的標準。

自父母各傳得一個隱性致病基因，才會發病。

坐以待病？

過了胚胎或新生兒時期，基因篩檢就顯得爭議較大，原因是多數遺傳性疾病在治療上仍無突破性的發展，即使能在發病前篩檢出來，也沒有什麼根治的辦法，反倒令患者情緒低落，惶惶不可終日。

亨丁頓舞蹈症就是最著名的例子，它的致病基因在一九八四年就已發現，但二十年後的今天，醫界還是束手無策，只能篩檢後卻坐待它發生。胰島素依賴型糖尿病亦復如此，同樣是可以檢測，但無法預防。

台灣第一個拿到專利的肝癌變異基因「ARCAP」也是如此。創盛基因科技總經理呂銘峰指出，目前他們還不願意積極推廣肝癌變異基因的篩檢，原因正是沒有對治的方法，「檢查出來又如何？從此人生變黑白？」呂銘峰指出，在沒有配套的藥物治療之前，基因篩檢只是製造恐慌而已，對病人沒有什麼好處。

但發現此一基因的台北榮總教學研究部副研究員張泰階則指出，ARCAP並不是一個預測某個人會不會得肝癌的先天基因，而是一個可供醫界及早發現肝癌的後天變異基因。若及早發現，患者就有機會透過治療或改變生活作息、飲食習慣等方式，讓已經活化的肝癌基因逆轉為不活化的狀態，說不定能因此挽救患者的生命。

一年多前，台大醫院開始為有高危險家族史的婦女做乳癌基因篩檢，堪稱是國內第一個將乳癌基因篩檢推向臨床的醫學中心。

台大基因醫學部主治醫師蘇怡寧指出，絕大部分的乳癌發生是隨機而不可預測的，但有百分之五到十是屬於遺傳性的，其中又有三到五成是由BRCA1或BRCA2兩種基因突變所引發的。

蘇怡寧指出，這兩個基因屬於顯性遺傳，遺傳的機率是一半，就算沒有家族病史，也有約兩百分之一到三百分之一的人帶有這類基因。只要篩檢出帶有其中一個基因，發病的機率將高達百分之八十。

有鑑於此，蘇怡寧建議高危險群婦女可以考慮做基因檢測。所謂高危險群，是指家族中有同一人先後罹患乳癌及卵巢癌、家族中有兩個或以上的成員在五十歲以前罹患乳癌、家族中有男性罹患乳癌，以及「早發性」（發病年齡低於四十歲）的乳癌患者。

蘇怡寧指出，目前台大的乳癌基因篩檢以家族為單位，一個家族收費兩萬元，準確度可達百分之九十五到九十八。

篩檢容易，治療難

基因篩檢立意雖佳，無奈篩檢容易，治療難。一旦篩檢的結果是「不幸中獎」，該如何面對？是一大難題。

蘇怡寧指出，在沒有有效的治療方法之前，目前只能建議病人採取乳房切除、卵巢切除、化療、投藥等預防性措施。再不然，就是囑咐病人要定期追蹤。

BRCA1與BRCA2的基因變異，除了與乳癌有關外，也與卵巢癌有關。蘇怡寧解釋，由於卵巢癌沒有症狀，發現時往往已是末期，而「預防性」地切除卵巢，除了避免卵巢癌外，由於賀爾蒙的影響，也會降低乳癌的發生率。

不過，由於預防性療法的破壞性和副作用不輕，再加上帶有此一突變基因也不等於一定會罹患乳癌，當事人難免遲疑。

「這好比是一場賭注，」蘇怡寧指出，一年多來，四、五十個案例中，只有少數幾個願意預防性地切除乳房或卵巢，至於預防性化療功效尚無定論，更是乏人問津。

「是不是已準備好要面對？」蘇怡寧說，現階段尚無有效治療方法時，醫生並不一味地鼓勵民眾做基因篩檢，一切要看當事人的心態和個性成熟度而定。

美麗新世界？

人類基因圖譜完成後，尋找致病基因是各國科學家們戮力以赴的目標。

然而，除了單基因造成的缺陷外，大多數的慢性疾病、癌症等的致病原因複雜，多是由多基因互動所導致。而單一基因又具有多種功能，很可能牽一髮動全身。

以會造成骨骼、關節、腹部劇烈疼痛的「鐮狀細胞貧血症」的基因為例，此一基因多半存在於黑人族群中，並同時具有抗瘧疾的作用，推測是黑人族群在疫癘橫行的非洲生存所必須的，因此才得以通過演化的考驗而留存至今。換句話說，修復鐮狀細胞基因可能增加感染瘧疾的機率。而這種操控單一基因所產生的整體影響，絕不是短時間就能顯現的。

「老天的安排，非常複雜，解密很簡單，瞭解它如何形成、如何運作，才是挑戰的開始，」柯滄銘表示，人類基因體計畫的完成雖是醫學史上的一大盛事，但基因疾病的研究仍有一段長路要走，基因治療進展更是有限，因此，千萬不要對於大多數基因構造和表現十分複雜的疾病，抱持太高的期待。

雖然短期內難有突破性進展，但全球醫界仍傾全力進行研究。中研院一項名為「台灣基因資料庫」的計畫，預計要蒐集五十萬人的基因，做長達二、三十年的追蹤觀察，藉以研究基因和環境之間的關係。中研院生醫所所長陳垣崇表示，這個研究的成果難以預料，但應該要做。

除此之外，中研院「國家基因醫藥臨床中心」的「國人重要疾病基因搜尋計畫」業已展開，搜尋目標包括糖尿病、高血壓、躁鬱症、氣喘、骨性關節炎等五種國人常見疾病，其中高血壓進行了三年，已經獲得初步成果，近期內可能就會發表。

攜帶缺陷X染色體的女兒與X染色體連鎖的遺傳疾病當母親攜帶一條缺陷X染色體、一條正常的X染色體，而父親擁有正常的X及Y染色體時，所生的男孩有二分之一的機率會顯露病徵；女兒亦有二分之一的機率會和母親相同，成為X染色體缺陷的帶因者。

從對「症」到對「人」

相對於疾病基因篩檢的變數複雜和進退失據，藥物反應的基因篩檢較無爭議，並可立即運用於臨床上。

說來也許沒有人相信，目前我們所吃的藥，多半連醫界都不知道它為什麼有效、對誰有效，只是製藥公司用「亂槍打鳥」的方法，嘗試出來的結果。換句話說，吃藥的人實際上和白老鼠沒有兩樣。

創盛基因公司總經理呂銘峰指出，臨床實驗發現，藥物平均約對七成的人有效，其餘三成中，二成的人只是對藥物不起反應、沒有效果，但對最後一成的人而言，服藥不但無助，反而有害。

這種對藥物反應的差異，也就是中醫理論中所謂「體質」的差異。

「將基因研究套在中醫上可以省很多的路，」呂銘峰指出，中醫將人分成金木水火土五種不同體質，證諸基因，人的體質確有不同，似乎有心血管疾病的人，較少罹患癌症，因心臟病在中醫裡是「熱」性體質，癌症則屬於「冷」性體質，只是中醫知其然，並不知其所以然。

顯性致病基因只要自親代傳得一個顯性致病基因，就會發病。

不再當白老鼠

體質不同，藥效、藥量都會有所差異。賽亞基因公司副總經理顧之傑指出，過去我們從不質疑歐美日等先進國家發展的新藥，認為只要它通過國外的臨床實驗，就理所當然對我們也具有同樣的效果，事實上不然，麻醉劑就是一個很明顯的例子。顧之傑指出，華人對麻醉劑的反應較強，如果參照西方的用量標準，有百分之一到二的病人會因此死在手術台上。

將基因研究與藥物開發結合的「藥物基因體學」，已經改變了西醫對「症」下藥的醫療迷思，轉為對「人」下藥，開創了「個人化醫療」的新方向。

干擾素有效性篩檢和抗癲癇藥過敏檢測都是成功的例子。

賽亞基因公司副總經理顧之傑指出，干擾素是Ｃ型肝炎的用藥，但有效性只有百分之五十，副作用卻是百分之百。有的人吃了會頭痛或渾身酸痛，長期出現感冒症狀或腹瀉，嚴重的甚至會變胖、有自殺傾向。而且干擾素非常昂貴，一個療程（四到六個月）大約要花費九千到兩萬美金。

服用干擾素既要忍受痛苦的副作用，而且必須服用半年至一年才知道是否有療效，再加上所費不貲，如果無效，不但錢白花，苦也白受。

但如果不治療，C型肝炎有百分之十至十五會轉變成肝癌。肝癌的醫療花費大約是肝炎的三十倍。以中國大陸有三分之一的醫療資源都是用在末期肝癌病人的照護上來看，就知道其嚴重度。

要如何在事先就預知患者對藥物有沒有反應？目前已有良方──只要測一下DNA就可以搞定，此即所謂的「藥物基因體學」。顧之傑指出，目前已找到十多個基因與此一藥物的有效性相關，精確度在百分之八十五左右。賽亞正與國內、香港、美國等地醫學院商談合作及商品化的計畫。

除了有效性外，藥物過敏──「史蒂文生強生症候群」──對人的危害情況更嚴重。因藥物過敏而全身黏膜潰爛、皮膚起水泡的情況，時有所見。其中以抗癲癇藥Carbamazepin所引發的最普遍。中研院生醫所所長陳垣崇指出，高達百分之十五的人吃了這個藥會過敏致死，其餘百分之八十五的人可能產生副作用和後遺症，如眼角膜長期發炎或食道病變等等。

中研院和長庚醫院所發現的嚴重藥物過敏基因標記──HLA-B1502，對於預測抗癲癇藥物過敏有百分之百的靈敏性。經過基因篩檢，此後服藥過敏致死的案例將不再發生。

基因研究進展迅速，醫界對未來的樂觀願景也越來越成形，從胚胎到老化，人生的各個階段都可以用基因篩檢來把關，並給予最有效的預防建議或藥物治療，當三萬五千個基因的運作和互動一一被破解，量身定做的個人化醫療時代必然來臨，且讓我們拭目以待！

基因記載著一個人的生命密碼，經由基因檢測，一個人的血緣脈絡、遺傳疾病全都無所遁形。